Ongeveer 50, 000 mensen in de VS worden jaarlijks gediagnosticeerd met hoofd, nek, neus- en mondkanker. De meeste worden behandeld met straling, en daarvan, 70-80 procent ontwikkelt een pijnlijke en slopende bijwerking die ernstige orale mucositis (SOM) wordt genoemd. Hoewel sommige medicijnen beschikbaar zijn om SOM te behandelen zodra het zich ontwikkelt, niemand kan het voorkomen. Maar vandaag, onderzoekers rapporteren over een nieuw medicijn, genaamd GC4419, dat lijkt precies dat te doen. Hoewel nog in klinische proeven, het is al door de Amerikaanse Food and Drug Administration aangewezen als een 'doorbraaktherapie'.

De onderzoekers presenteren hun resultaten vandaag op de 256e National Meeting &Exposition van de American Chemical Society (ACS).

"Het is opwindend om voor het eerst publiekelijk te rapporteren over de structuur en synthese van GC4419, " zegt Dennis P. Riley, doctoraat, leider van de studie. "Wij geloven dat GC4419 het potentieel heeft om tegemoet te komen aan een belangrijke onvervulde medische behoefte bij de behandeling van kankerpatiënten die bestralingstherapie ondergaan, en we kijken ernaar uit om dit jaar te beginnen met een fase 3-studie met GC4419 bij patiënten met hoofd-halskanker."

Orale mucositis (OM) is een pijnlijke en problematische complicatie tijdens de behandeling van kanker, vooral bestralingstherapie, die de epitheelcellen die de mond bekleden afbreekt. Patiënten die lijden aan OM ervaren hevige pijn, ontsteking, ulceratie en bloeding. De meeste patiënten die chemoradiotherapie krijgen ontwikkelen SOM, zoals gedefinieerd door de Wereldgezondheidsorganisatie als graad 3 of 4 van OM. In de meest ernstige gevallen, patiënten kunnen geen vloeistoffen of vast voedsel doorslikken of consumeren, vaak leidend tot het gebruik van voedingssondes en verdovende pijnstillers. Patiënten zijn ook vatbaar voor infecties die kunnen leiden tot ziekenhuisopname.

Bestralingstherapie zorgt voor verhoogde niveaus van superoxideradicalen, waarvan wordt aangenomen dat ze verantwoordelijk zijn voor de meeste bijwerkingen van deze behandeling, inclusief OM. "Het synthetische enzym dat we hebben ontworpen en gemaakt, bootst de functie na van het natuurlijk voorkomende superoxide-dismutase, een enzym dat superoxide omzet in moleculaire zuurstof en waterstofperoxide, " zegt Riley, die bij Galera Therapeutics is. "Waterstofperoxide is zeer giftig voor kankercellen, maar niet voor normale cellen. we creëren twee mogelijkheden om bestralingstherapie te verbeteren:het verminderen van de toxiciteit voor normale cellen en het verhogen van de toxiciteit voor de kankercellen."

Het ontwerpen en maken van de synthetische superoxide dismutase was complex, en het team van Riley probeerden veel variaties van synthetische enzymnabootsers voordat ze zich op GC4419 vestigden. Het onderzoek begon tientallen jaren geleden toen Riley bij Monsanto/Searle werkte. De moleculen waarmee zijn team werkte, hadden vier chirale koolstofcentra, wat betekende dat er een zeer groot aantal potentiële nabootsers waren.

"We moesten uitzoeken welke isomeer het beste zou werken en het meest 'druggable' zou zijn. '" rapporteert hij. "Onze huidige synthese omvat het gebruik van een sjabloon om het 15-ledige macrocyclische ringcomplex te maken in een enkele GMP [Good Manufacturing Practice]-stap. Het gebruikt pyridine-2, 6- dicarboxyaldehyde, mangaan (II) chloride en een lineair tetramine gesynthetiseerd uit S, S-1, 2 diaminocyclohexaan. Het is een elegant eenvoudige 'one-pot'-synthese die het gewenste molecuul oplevert met een chemische zuiverheid van meer dan 99,5%."

GC4419 heeft met succes fase 1 en 2 klinische onderzoeken afgerond, waaruit de veiligheid en werkzaamheid blijkt bij het voorkomen van SOM bij patiënten met hoofd-halskanker die bestralingstherapie ondergaan. Als verdere klinische proeven succesvol zijn en GC4419 door de FDA wordt goedgekeurd, Riley zegt, "er is geen reden waarom het niet zou kunnen worden gebruikt om bijwerkingen van bestraling van andere kankers te voorkomen. Je kunt denken aan alvleesklierkanker, bijvoorbeeld, waarin u misschien een hoge dosis straling wilt gebruiken voor lokaal gevorderde ziekte, maar de alvleesklier is te dicht bij andere organen die de bijwerkingen van straling niet aankunnen. We bestuderen momenteel het antitumoreffect van GC4419 in een klinische fase 1/2-studie bij alvleesklierkanker in het MD Anderson Cancer Center. Indien succesvol, dit medicijn heeft het potentieel om het beheer van bestralingstherapie te veranderen, aangezien 70 procent van alle solide tumoren met bestraling wordt behandeld."

Maandag vindt er een persconferentie plaats over dit onderwerp. 20 augustus om 13.30 uur Eastern time in het Boston Convention &Exhibition Center. Verslaggevers kunnen inchecken in het perscentrum, Kamer 102 A, of kijk live op YouTube http://bit.ly/ACSLive_Boston2018. Om online vragen te stellen, inloggen met een Google-account.