Nieuwe ontdekkingen over de circadiane klokmachine in de voorlopers van vetcellen kunnen verklaren waarom ploegenarbeiders vatbaar zijn voor stofwisselingsziekten, zoals suikerziekte, een Stanford-studie vindt.

Een circadiane klok is ingebed in de stamcellen die vet veroorzaken en speelt een beslissende rol bij het bepalen wanneer de cellen rijpen, volgens een nieuwe studie door onderzoekers van de Stanford University School of Medicine.

De studie, die op 28 november online werd gepubliceerd in Mobiele rapporten , laat zien dat voorlopercellen van adipocyten, zoals deze stamcellen worden genoemd, een circadiane klok hebben die anders functioneert dan de soort die in de meeste andere lichaamscellen wordt aangetroffen. Door de klok te verstoren verandert het tempo waarmee de cellen in rijpe adipocyten veranderen, of vetcellen. De ontdekkingen kunnen helpen verklaren waarom nachtploegarbeiders risico lopen op stofwisselingsziekten, zoals suikerziekte.

"Vóór deze studie, we wisten dat we iemands circadiane klok konden verstoren en hun metabolisme konden veranderen, maar hoe dat gebeurde op cellulair en moleculair niveau was heel mysterieus, " zei Brian Feldman, MD, doctoraat, senior auteur van de studie en assistent-professor kindergeneeskunde aan Stanford. Postdoctoraal wetenschapper Abhishek Aggarwal, doctoraat, en onderzoeksassistent Maria José Costa PhD, hoofdauteurschap delen.

Eerder onderzoek had aangetoond dat volwassen vetcellen een circadiane klok hebben, maar het was niet bekend of er een klok in hun stamcellen bestond. De rol van de klok om de cellen te helpen beslissen wanneer ze moeten rijpen, was een verrassing voor de onderzoekers.

Een specifiek eiwit, een radertje in de werking van de klok, drijft het celdifferentiatieproces aan, Feldmans team gevonden. "We denken dat dit mechanisme voorkomt dat je adipocyten maakt als dat niet nodig is, " hij zei.

Hormoonsignalen integreren

Van verschillende hormonale signalen die de vetrijping beïnvloeden, is bekend dat ze gedurende de dag in patronen stijgen en dalen. glucocorticoïden, zoals het stresshormoon cortisol, zijn meestal het hoogst vlak voor het ontwaken. Insuline stijgt als reactie op maaltijden. In een laboratoriumschaal, adipocytenvoorlopercellen kunnen tot rijping worden gebracht door grote doses glucocorticoïden of insuline toe te voegen, maar de cellen rijpen niet elke keer dat het lichaam in het echte leven schommelingen van deze hormonen ervaart.

"De cellen nemen niet zomaar een signaal als 'go of no go' om te differentiëren, " Zei Feldman. "Het inbedden van een klok in het differentiatiepad integreert alle signalen. Ze moeten allemaal op één lijn liggen voordat de cellen naar voren komen."

In de meeste celtypen de kern van de circadiane klokmachinerie bestaat uit een familie van eiwitten, waarvan de niveaus in de loop van de dag schommelen, gecodeerd door drie genen:Per1, Per2 en Per3.

Om te zoeken naar een circadiane klok in voorlopercellen van adipocyten, Het team van Feldman moest de cellen in levende muizen volgen. Ze ontwikkelden verschillende stammen van genetisch gemodificeerde muizen voor hun experimenten.

Eerst, ze gebruikten muizen waarvan de cellen luciferase tot expressie brengen, een fluorescerend eiwit, telkens wanneer het Per2-gen tot expressie wordt gebracht, waarmee ze aantoonden dat de voorlopercellen van adipocyten een circadiane klok hebben; de cellen vertonen dagelijkse oscillaties in Per2-expressie.

Het team bestudeerde vervolgens wat er gedurende een volledige dag gebeurde met de expressie van de drie PER-genen in muizen die constant in het donker werden gehouden. Door de dieren in het donker te houden, kunnen onderzoekers de intrinsieke functies van de circadiane klok scheiden van die welke optreden als reactie op externe donker-lichtcycli.

Tot hun verbazing, zagen de onderzoekers dat Per1, een kerncomponent van de circadiane klok in de meeste celtypen, oscilleert niet in voorlopercellen van adipocyten. Echter, expressie van zowel de Per2- als Per3-genen oscilleert in een dagelijks ritme. De oscillaties van Per3 waren intrigerend omdat het gen eerder als onbelangrijk werd beschouwd, omdat muizen zonder Per3 geen grote veranderingen in hun slaap-waakpatroon vertonen.

Maar vervolgexperimenten door het team van Feldman toonden aan dat Per3 een grote rol speelt in voorlopercellen van adipocyten. Muizen zonder het Per3-gen hadden een hogere mate van rijping van vetcellen dan die met een functionerend Per3-gen, en muizen die Per3 tot overexpressie brachten, blokkeerden de rijping van vetcellen. Het Per3-eiwit werkt direct samen met een ander eiwit om een ​​gen te reguleren waarvan bekend is dat het het rijpingsproces van de cel begint. vonden de onderzoekers.

Effecten van ploegendienst

Uitgebreid onderzoek heeft aangetoond dat laatploegen, die 's nachts wakker zijn en overdag slapen, hebben een verhoogd risico op diabetes en obesitas. Maar wetenschappers weten niet waarom.

"Dit werk verbindt de punten van hoe veranderde biologische ritmes kunnen leiden tot metabole stoornissen, " zei Feldman. In degenen die 's nachts slapen, de circadiane klok van de voorlopercellen van adipocyten beschermt tegen het rijpen van te veel vetcellen. "Maar wat er gebeurt met ploegenarbeiders, is dat dit uiteindelijk tegen je werkt, " zei hij. "Als het ritme van het maken van volwassen adipocyten wordt weggegooid en je maakt geen adipocyten wanneer je zou moeten, waardoor u in de toekomst een groter risico loopt op diabetes."

Toekomstig onderzoek kan onderzoeken hoe de ontdekking metabole ziekten kan helpen voorkomen, Veldman zei, hoewel hij waarschuwde dat het niet noodzakelijk wenselijk zou zijn om de nieuwe ontdekking te gebruiken om te voorkomen dat vetcellen rijpen. Extra vet uit de voeding gaat naar andere weefsels als het niet kan worden opgeslagen in vetcellen, en overtollig vet op plaatsen zoals de lever of spieren kan schadelijk zijn.

Het nieuwe onderzoek belicht ook een langbesproken vraag:moeten we snacken 's nachts vermijden?

"Ik moet zeggen, Ik denk dat daar een kern van waarheid in zit, " zei Feldman. "Ik denk dat de timing van onze maaltijden een over het hoofd geziene factor is; ons lichaam werkt het beste als we gedurende de dag in bepaalde perioden eten, en niet in periodes waarin we niet actief zouden moeten zijn."