Het programmeren van het immuunsysteem van het lichaam om kankercellen aan te vallen heeft veelbelovende resultaten opgeleverd voor de behandeling van bloedkankers zoals lymfoom en leukemie. Deze tactiek is uitdagender gebleken voor solide tumoren zoals borst- of longkanker, maar MIT-onderzoekers hebben nu een nieuwe manier bedacht om de immuunrespons tegen solide tumoren te stimuleren.

Door 'rugzakken' van nanodeeltjes te ontwikkelen die immuunstimulerende medicijnen bevatten, en ze direct aan T-cellen te bevestigen, de MIT-ingenieurs toonden in een onderzoek bij muizen aan dat ze de activiteit van die T-cellen konden verbeteren zonder schadelijke bijwerkingen. Bij meer dan de helft van de behandelde dieren tumoren verdwenen volledig.

"We ontdekten dat je de werkzaamheid van de T-celtherapie aanzienlijk kunt verbeteren met medicijnen die de donor-T-cellen helpen overleven en effectiever te functioneren. Nog belangrijker, we hebben dat bereikt zonder de toxiciteit die je ziet bij systemische injectie van de medicijnen, " zegt Darrell Irvine, een professor in biologische engineering en materiaalkunde en engineering, een lid van MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research, en de senior auteur van de studie.

Irvine is een van de mede-oprichters van een bedrijf genaamd Torque Biotherapeutics dat van plan is deze zomer klinische proeven met deze aanpak te starten. De hoofdauteurs van het artikel, die verschijnt in het nummer van 9 juli van Natuur Biotechnologie , zijn voormalig MIT-postdoc Li Tang, die nu bij het Zwitserse Federale Instituut voor Technologie (EPFL) zit, en voormalig MIT-student Yiran Zheng.

Het immuunsysteem benutten

T-cellen zijn gespecialiseerde immuuncellen die door het lichaam zwerven, identificeren en doden van geïnfecteerde cellen. Kankeronderzoekers zijn al lang geïntrigeerd door de mogelijkheid om deze immuuncellen te gebruiken om tumoren te vernietigen, via een benadering die adoptieve T-celtherapie wordt genoemd. Om dit te behalen, onderzoekers moeten grote populaties T-cellen kunnen creëren die een tumor kunnen herkennen en aanvallen.

"Het algemene idee is om grote aantallen T-cellen op te kweken die tumorspecifiek zijn en ze vervolgens in patiënten te infuseren, ' zegt Irvine.

Onderzoekers hebben twee primaire manieren ontwikkeld om populaties van T-cellen te creëren die tumoren kunnen aanvallen. Een daarvan is het verwijderen van tumorspecifieke T-cellen uit een tumorbiopsie, kweek ze in een laboratoriumschaal, en breng ze vervolgens terug naar de patiënt. De andere is om circulerende T-cellen uit het bloed van de patiënt te nemen en ze ofwel genetisch te modificeren zodat ze zich richten op een eiwit dat op het oppervlak van de tumorcel wordt gevonden, of stel ze bloot aan tumoreiwitten in de hoop dat de T-cellen tegen die eiwitten worden geactiveerd.

Deze methoden hebben enig succes getoond tegen lymfomen en leukemieën, maar het is moeilijk gebleken om een ​​sterke immuunrespons op te wekken tegen solide tumoren. Onderzoekers hebben geprobeerd de respons op solide tumoren te versterken door samen met de T-cellen immuunstimulerende geneesmiddelen, cytokines genaamd, te injecteren. Echter, deze medicijnen hebben schadelijke bijwerkingen, inclusief ontsteking, omdat ze de neiging hebben om elke T-cel die ze tegenkomen te stimuleren. Dit beperkt de hoeveelheid medicijn die kan worden gegeven.

Om dat te overwinnen, Irvine en zijn collega's hebben gewerkt aan technieken om alleen de tumorspecifieke T-cellen te stimuleren. In 2010, ze rapporteerden een manier om dit te doen door kleine bolletjes, liposomen genaamd, te hechten aan de tumorgerichte T-cellen. Deze liposomen dragen een cytokine-lading die kan worden vrijgegeven om alleen nabijgelegen T-cellen te stimuleren. Echter, de deeltjes konden slechts een kleine hoeveelheid van het medicijn dragen, en ze begonnen het medicijn af te geven zodra de T-cellen in het lichaam waren geïnjecteerd.

Voor de studie Natuurbiotechnologie, de onderzoekers creëerden een nieuw type nanodeeltje dat 100 keer meer van het medicijn kan dragen en het pas vrijgeeft nadat de T-cellen de tumor tegenkomen. Deze deeltjes bestaan ​​uit een gel gemaakt van moleculen van het cytokine IL-15 die bij elkaar worden gehouden door een crosslinker die is ontworpen om alleen af ​​te breken wanneer de T-cel die de deeltjes draagt ​​de tumor bereikt en geactiveerd wordt. Deze activering wordt gesignaleerd door een chemische verandering in het oppervlak van de T-cellen.

"Dat stelde ons in staat om T-celactivering te koppelen aan de afgiftesnelheid van het medicijn, ", zegt Irvine. "De nanogels lossen bij voorkeur op wanneer de T-cellen zich op plaatsen bevinden waar ze tumorantigeen zien:in de tumor en in de tumorafvoerende lymfeklieren. Het medicijn wordt het meest efficiënt vrijgegeven op de plaatsen waar je het wilt en niet in gezond weefsel waar het problemen kan veroorzaken."

Verbeterde respons

De onderzoekers testten deze aanpak bij muizen waarvan de T-cellen genetisch waren gemanipuleerd om een ​​T-celreceptor tot expressie te brengen die zich richt op een eiwit dat wordt aangetroffen in melanoomtumoren. Bij ongeveer 60 procent van de muizen de therapie was zo effectief dat de tumoren na meerdere behandelingen volledig verdwenen. De onderzoekers toonden ook aan dat het hechten van de nanodeeltjes aan menselijke T-cellen die genetisch gemodificeerd waren om zich op glioblastomacellen te richten, hen in staat stelde om glioblastomacellen veel effectiever te doden.

De onderzoekers ontdekten ook dat met de nanodeeltjes, ze konden de muizen acht keer zoveel IL-15 geven zonder bijwerkingen, vergeleken met het injecteren van het medicijn door het hele lichaam.

Koppel Biotherapeutica, het bedrijf dat klinische proeven uitvoert voor deze behandeling, is van plan om het in veel verschillende soorten tumoren te testen. Irvine zegt dat de hoop is dat deze aanpak zou kunnen werken voor elke solide of bloedtumor, zolang er een bekend doelwit is dat in de T-cellen kan worden geprogrammeerd. Hij is nu van plan om te onderzoeken of andere geneesmiddelen dan IL-15 mogelijk nog effectiever zijn in het stimuleren van T-cellen.