Een klasse van gemanipuleerde nanodeeltjes - goudgecentreerde bollen kleiner dan virussen - is veilig gebleken bij toediening via twee alternatieve routes in een muisstudie onder leiding van onderzoekers van de Stanford University School of Medicine. Dit is de eerste stap op de ladder van toxicologische studies die, binnen anderhalf jaar zou kunnen opleveren voor menselijke proeven van de kleine middelen voor de detectie van colorectale en mogelijk andere kankers.

"Het gebrek aan toxiciteit van deze nanodeeltjes bij muizen is een goed teken dat ze zich goed zullen gedragen bij mensen, " zei Sanjiv Sam Gambhir, MD, doctoraat, hoogleraar radiologie en senior auteur van de studie, die op 20 april zal verschijnen als de aanbevolen paper in Wetenschap Translationele geneeskunde .

"Vroegtijdige opsporing van kanker, waaronder colorectale kanker, verbetert de overleving aanzienlijk, " zei Gambhir. Bijvoorbeeld, het wijdverbreide gebruik van colonoscopie heeft de sterftecijfers voor colonkanker aanzienlijk verlaagd, hij zei. "Maar colonoscopie is afhankelijk van het menselijk oog. Dus deze screeningtool, hoewel uiterst nuttig, mist nog steeds veel kankerlaesies, zoals die te klein zijn, obscuur of plat om opgemerkt te worden."

Een veelbelovende manier om kankerlaesies in een vroeg stadium op te sporen, is door moleculaire reporters in te zetten die zich aangetrokken voelen tot kankerlaesies. Een gebruikte methode omvat fluorescerende kleurstoffen in combinatie met antilichamen die oppervlaktekenmerken van kankercellen herkennen en eraan binden.

Maar die benadering heeft zijn nadelen, zei Gambhir, die de directeur is van het Molecular Imaging Program aan Stanford. De lichaamseigen weefsels fluoresceren ook lichtjes, complicerende pogingen om tumorplaatsen te lokaliseren. Plus, het beperkte bereik van kleuren waarbij antilichaam-aangebrachte kleurstoffen fluoresceren, beperkt het aantal verschillende tumor-geassocieerde kenmerken die tegelijkertijd kunnen worden geïdentificeerd. Sommige versies van deze benadering zijn ook toxisch gebleken voor cellen.

De nieuwe studie is de allereerste succesvolle demonstratie van de veiligheid van een nieuwe klasse middelen:kleine gouden balletjes die zijn gecoat met materialen die zijn ontworpen om met een zeer hoge gevoeligheid te worden gedetecteerd, vervolgens ingekapseld in doorzichtige silica-omhulsels en gebonden aan polyethyleenglycolmoleculen om ze biologisch vriendelijker te maken. Moleculen die zich op kankercellen nestelen, kunnen erop worden aangebracht. De resulterende nanodeeltjes hebben een diameter van slechts 100 nanometer.

De materialen die de goudcentra van de nanodeeltjes omringen, hebben speciale, indien subtiel, optische eigenschappen. Typisch, licht weerkaatst van het oppervlak van een materiaal met dezelfde golflengte als toen het het oppervlak raakte. Maar in elk van de gespecialiseerde materialen, ongeveer een tienmiljoenste van het binnenkomende licht kaatst terug in een patroon van discrete golflengten die kenmerkend zijn voor dat materiaal. De onderliggende gouden kernen zijn opgeruwd op een manier die dit zogenaamde "Raman-effect, " waardoor de gelijktijdige detectie van veel verschillende beeldmaterialen door een gevoelig instrument, een Raman-microscoop, mogelijk is.

Nanodeeltjes van dit type werden oorspronkelijk gebruikt in valuta-inkten, om ze moeilijk te vervalsen. Maar het laboratorium van Gambhir, in samenwerking met Oxonica Materials, een klein bedrijf dat eigendom is van het in Boston gevestigde Cabot Corp., heeft ze aangepast voor biologisch gebruik.

"Foto-imaging met deze nanodeeltjes belooft een zeer vroege detectie van ziekten, zelfs voordat er grove anatomische veranderingen optreden, zonder fysiek weefsel van de patiënt te verwijderen, " zei Gambhir, wie is ook de Virginia en D.K. Ludwig hoogleraar kankeronderzoek. Maar tot nu toe, er is geen bewijs dat deze deeltjes niet giftig zijn. De potentiële effecten van iets dat zo klein is dat het door cellen kan worden opgenomen, is niet vanzelfsprekend.

Om te zien of deze bezorgdheid kan worden weggenomen, de onderzoekers dienden de nanodeeltjes toe aan twee groepen muizen, elk bestaande uit 30 mannelijke en 30 vrouwelijke dieren, en de toxiciteit op verschillende manieren beoordeeld. In ieder geval, de dosis was 1, 000 keer zo groot als nodig zou zijn om een ​​duidelijk signaal van de nanodeeltjes te krijgen.

De eerste groep van 60 muizen ontving de nanodeeltjes rectaal. De onderzoekers volgden een reeks metingen op vijf verschillende tijdstippen, variërend van vijf minuten tot twee weken. Ze controleerden de bloeddruk van de proefdieren, elektrocardiogrammen en het aantal witte bloedcellen. Ze onderzochten verschillende weefsels op toename van de expressie van antioxidante enzymen of pro-inflammatoire signaaleiwitten, wat zou wijzen op fysiologische stress op de cellen van de dieren. Ze bevlekten weefsels met kleurstoffen die stervende cellen markeren.

Deze inspecties leverden vrijwel geen tekenen van stress op voor weefsels, en helemaal geen twee weken na het tijdstip van toediening. belangrijk, het team inspecteerde weefsels via elektronenmicroscopie om erachter te komen waar de goudbevattende deeltjes zich hadden vastgezet. Ze vonden nergens goud buiten de darm, wat aangeeft dat de nanodeeltjes beperkt bleven tot dat orgaan en dus, wanneer rectaal toegediend, vormde geen bedreiging voor systemische toxiciteit. Verder, de nanodeeltjes werden snel uitgescheiden.

"Dat verlaagt de lat voor het testen van deze middelen door de Food and Drug Administration voor gebruik bij het opsporen van colorectale kankers, omdat het de zorgen over systemische toxiciteit wegneemt, ' zei Gambhir.

Echter, zelfs als de nanodeeltjes voorbij de darm waren gegaan, het lijkt erop dat ze geen systemische problemen zouden hebben veroorzaakt. Bij het intraveneus toedienen van de nanodeeltjes aan de tweede groep van 60 muizen, de onderzoekers vonden opnieuw weinig tekenen van ontsteking of ander bewijs van toxiciteit - en vrijwel geen twee weken na toediening. The intravenously administered nanoparticles were rapidly sequestered by scavenger cells resident in organs such as the liver and spleen.

This opens the door to human tests of intravenous injections of these nanoparticles to search for tumors throughout the body. "We can attach molecules targeting breast, lung or prostate cancer to these spheres, " Gambhir said. In the study, the researchers did test nanoparticles conjugated to one such molecule:a small protein snippet, or peptide, known to be attracted to tumor cells. Opnieuw, no toxic effects were observed.

Gambhir's group is now filing for FDA approval to proceed to clinical studies of the nanoparticles for the diagnosis of colorectal cancer.