Een team van onderzoekers van de Ehime University onthulde de bindingsaffiniteiten van perfluoralkylstoffen (PFAS's) aan Baikal seal peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor α (PPARα) met behulp van in vitro en in silico-benaderingen. De bevinding werd op 16 januari gepubliceerd in het gerenommeerde milieuwetenschappelijke tijdschrift, Milieuwetenschap en -technologie .

PFAS's, zoals perfluoralkylcarboxylaten (PFCA's) en perfluoralkylsulfonaten (PFSA's), zijn door de mens gemaakte organische chemicaliën, die wereldwijd in het milieu zijn aangetroffen, mensen en dieren in het wild. Dankzij hun persistentie in het milieu, bioaccumulatie potenties, en giftige eigenschappen, een van de PFAS's, perfluoroctaansulfonzuur (PFOS), is internationaal gereguleerd door de Stockholm Convention on Persistent Organic Pollutants (POP's). Anderzijds, er zijn wereldwijd geen voorschriften van andere PFSA's geïmplementeerd.

De Baikal-zeehond (Pusa sibirica), een zoetwaterzoogdiersoort, is een toproofdier gevonden in het Baikalmeer, Rusland. Het wordt blootgesteld aan verschillende POP's zoals dioxines, polychloorbifenylen (PCB's), polybroomdifenylethers (PBDE's) en organochloorpesticide. In aanvulling, onze onderzoeksgroep heeft eerder de accumulatieniveaus van verschillende PFAS's bepaald in de weefsels van wilde Baikal-zeehonden, die bijzonder hoog waren voor PFOS, perfluornonaanzuur (PFNA) en perfluordecaanzuur (PFDA). Echter, de toxische effecten en risico's van PFAS's bij dieren, met name de niet-modeldieren in het wild, worden niet volledig begrepen.

In deze krant, we evalueerden de bindingsaffiniteiten van PFAS's met verschillende koolstofketenlengtes (C4-C11) tot in vitro gesynthetiseerde Baikal-afdichting PPARα. Soortgelijke experimenten werden ook uitgevoerd voor menselijke PPARα en de resultaten werden vergeleken met die van Baikal-zeehond PPARα om verschillen tussen soorten te onderzoeken in de rol van PPARα in de toxiciteit van PFAS's. PPARα is een lid van de door ligand geactiveerde nucleaire receptorsuperfamilie. Dit receptoreiwit neemt deel aan de regulatie van het lipidenmetabolisme in de lever en is dus betrokken bij levertumoren. Eerdere studies hebben de potenties van PFAS's onderzocht om muizen te activeren, Rat, en humaan PPARα in in vitro reportergenassays, suggereert de verstoring van de PPARα-signaleringsroute door PFAS's. Echter, er is niet onderzocht of PFAS's kunnen interageren met PPARα van zeehonden die daadwerkelijk met PFAS's zijn verontreinigd.

Een in vitro competitieve bindingstest toonde aan dat zes PFCA's en twee PFSA's zich op een dosisafhankelijke manier bonden aan in vitro gesynthetiseerde Baikal-afdichting PPARα. PFOS, PFDA, PFNA, en perfluorundecaanzuur (PFUnDA) vertoonden hogere bindingsaffiniteiten voor Baikal seal PPARα dan andere PFAS's. Bovendien, in silico PPARα-homologiemodellering voorspelde dat er twee ligand-bindende pockets (LBP's) waren in de Baikal-zeehond PPARα en menselijke PPARα LBD's. Structuur-activiteitsrelatieanalyses suggereerden dat de bindingsvermogens van PFAS's aan PPARα mogelijk afhankelijk zijn van het LBP-bindingsholtevolume, waterstofbinding interacties, het aantal geperfluoreerde koolstoffen, en de hydrofobiciteit van PFAS's.

Interspeciesvergelijking van de in vitro bindingsaffiniteiten onthulde dat Baikal-zeehond PPARα een hogere voorkeur had voor PFAS's met lange koolstofketens dan die van menselijk PPARα. De in silico-dockingsimulaties suggereerden dat de 1e LBP van Baikal-zeehond PPARα hogere affiniteiten had dan die van menselijke PPARα; echter, de tweede LBP van Baikal-zeehond PPARα had lagere affiniteiten dan die van menselijk PPARα. De interactie-energieën van PFAS's met Baikal-zeehond PPARα (eerste en tweede LBP's) bepaald met behulp van in silico-dockingsimulaties hadden een significante negatieve correlatie met hun bindingsaffiniteiten bepaald met behulp van in vitro PPARα-bindingsassays.

Deze resultaten suggereerden dat in silico docking-simulatie een nuttig hulpmiddel kan zijn voor het screenen van potentiële liganden voor de zeehond PPARα. Voor zover we weten, dit is het eerste bewijs dat verschillen tussen soorten aantoont in de binding van PFAS's aan PPAR's en hun structuur-activiteitsrelaties. Deze bevindingen sporen ons aan om deze in vitro en in silico benaderingen op te nemen in de beoordeling van het risico van PFAS's bij zeehondensoorten.