In januari en februari 1943 vond er een kleinschalige operatie plaats, bekend als Project Alberta, die werd gelanceerd door de National Defense Research Committee (NDRC) onder leiding van Enrico Fermi. Het doel van dit project was om de haalbaarheid te onderzoeken van het gebruik van uranium en zwaar water om een ​​atoombom te maken. Fermi en zijn collega's, waaronder Leó Szilárd en Samuel Allison, voerden experimenten uit aan de Columbia University en andere faciliteiten, maar in juli hadden ze vastgesteld dat de productie van zwaar water te traag en te duur zou zijn voor een grootschalig project.

In augustus 1943 werd het Manhattan Project opgericht onder leiding van generaal-majoor Leslie Groves, met als doel de atoombom te ontwikkelen. De wetenschappers van het project, waaronder Oppenheimer, Fermi, Szilárd en vele anderen, werden geconfronteerd met verschillende uitdagingen, waaronder het verkrijgen van voldoende hoeveelheden uranium. Uranium is een relatief zeldzaam element en de toen bekende reserves waren beperkt.

Om voldoende uranium voor de bom te verkrijgen, begon het Manhattan Project-team aan een grootschalige inspanning om uraniumerts te verkrijgen en te verfijnen. De regering van de Verenigde Staten heeft overeenkomsten gesloten met Canada, België en het Verenigd Koninkrijk om de toegang tot hun uraniumvoorraden veilig te stellen. Bovendien werd in Belgisch Congo (de huidige Democratische Republiek Congo) een grootschalige mijnbouwoperatie gelanceerd om uraniumerts te winnen.

Het gewonnen uraniumerts werd naar de Verenigde Staten verscheept en verwerkt in verschillende faciliteiten, waaronder het Oak Ridge National Laboratory in Tennessee. Daar onderging het erts verschillende stadia van zuivering en verrijking om uranium te produceren dat geschikt was voor gebruik in de atoombommen.

Ondanks deze inspanningen ondervonden de wetenschappers moeilijkheden bij het produceren van voldoende uranium met de gewenste zuiverheidsniveaus. Het proces was complex en tijdrovend en vereiste gespecialiseerde apparatuur, wat leidde tot vertragingen en tegenslagen in het project. Niettemin had het Manhattan Project in 1945 met succes voldoende uranium geproduceerd voor de creatie van de atoombommen, "Little Boy" en "Fat Man", die respectievelijk werden gebruikt bij de bombardementen op Hiroshima en Nagasaki.