science >> Wetenschap >  >> Elektronica

Ik bouw wiskundige programma's die de medicijnen van de toekomst kunnen ontdekken

Hoe zal elk medicijn interageren met de eiwitten in je lichaam? Krediet:Evlakhov Valeriy/shutterstock.com

Het ontdekken en ontwerpen van een nieuw medicijn is een van de meest uitdagende taken in de biologische wetenschappen. Het duurt meer dan 10 jaar en ongeveer 2,6 miljard dollar om een ​​gemiddeld medicijn op de markt te brengen.

Het essentiële idee achter het maken van een nieuw medicijn is om een ​​molecuul te maken dat zich aan een doelwit bindt, zoals een eiwit of DNA, om zijn biologische functie te activeren of te remmen. Dat, beurtelings, moet leiden tot een therapeutisch voordeel voor de patiënt.

Ideaal, het medicijn moet zeer selectief zijn, wat betekent dat het sterk bindt aan het doelmolecuul zonder andere vergelijkbare moleculen te beïnvloeden en dat het goed overweg kan met het menselijke metabolische systeem. Er zijn veel stappen voordat het medicijn op de markt kan komen, inclusief toxiciteitstesten, drie fasen van klinische proeven en metingen om de juiste dosis te bepalen.

Terwijl veel mensen verrast waren door de kracht van kunstmatige intelligentie toen AlphaGo een paar jaar geleden voor het eerst menselijke experts versloeg op Go, het was niet duidelijk of AI wetenschappelijke uitdagingen aan zou kunnen.

Maar, afgelopen december, Google's DeepMind won de Critical Assessment of Structure Prediction-competitie met behulp van zijn nieuwste kunstmatige-intelligentiesysteem, AlfaFold. Deze competitie erkent de technologie die het beste de 3D-structuur van een eiwit kan construeren uit biologische sequenties. AlphaFold wist 25 van de 43 wedstrijden met hoge nauwkeurigheid te winnen. Ter vergelijking, de volgende beste team won slechts drie.

De dominante overwinning van AlphaFold luidt een nieuw tijdperk van wetenschappelijk onderzoek in. Wetenschappers zoals ik zijn enthousiast over wat de toekomst kan brengen voor de biogeneeskunde. AI zal het ontdekken van nieuwe medicijnen aanzienlijk sneller en goedkoper maken. Dit kan met name gunstig zijn voor patiënten met zeldzame medische aandoeningen, voor wie het ontdekken van medicijnen momenteel niet winstgevend is of voor degenen wiens medische aandoeningen momenteel niet effectief met medicijnen kunnen worden behandeld, zoals de ziekte van Alzheimer.

Geautomatiseerd medicijnontwerp

Echter, medicijnontwerp is veel complexer dan de voorspelling van eiwitvouwing.

Generatieve vijandige netwerken, een geavanceerd type kunstmatige-intelligentieprogramma, zou een prototype kunnen zijn voor geautomatiseerde medicijnontdekking. Een deel van het programma genereert potentiële moleculen die kunnen worden gebruikt in medicijnen, terwijl de andere ongekwalificeerde kandidaten uitroeien op basis van bestaande database-informatie en ideale medicijnvereisten.

De generator leert van de fouten die door de discriminator zijn opgevangen totdat aan de discriminator is voldaan.

Een illustratie van een generatief vijandig netwerk dat op zoek is naar nieuwe medicijnen. Krediet:Guowei Wei, CC BY

Een van de belangrijkste obstakels voor geautomatiseerd medicijnontwerp is de extreme omvang van het probleem. Een typisch menselijk eiwit en zijn bindende medicijn hebben veel, veel mogelijke configuraties. Zelfs als een computer één mogelijke configuratie per seconde opsomt, het zou nog steeds langer duren dan het universum heeft bestaan ​​om de juiste configuratie te bereiken.

Zelfs alle computers ter wereld bij elkaar hebben niet genoeg kracht om automatisch medicijnen te ontwerpen.

De moleculen ontwarren

In mijn laboratorium, we pakken deze uitdagingen wiskundig aan. Ons werk richt zich op het verminderen van de geometrische complexiteit van individuele eiwitten voor computers. Elk eiwit heeft een unieke vorm die van invloed is op de moleculen waaraan het kan binden. We hebben drie wiskundige methoden geïntroduceerd die het vermogen van de computer om nieuwe medicijnmoleculen weer te geven en hoe ze kunnen interageren met eiwitten in het menselijk lichaam aanzienlijk vergroten.

Bijvoorbeeld, de eerste methode maakt gebruik van differentiële geometrie, een techniek die door Einstein werd gebruikt om zijn algemene relativiteitstheorie te formuleren die ruimte verklaarde, tijd en de bewegingen van sterren. We gebruiken het om de contactoppervlakken en interacties van eiwitten en medicijnen te beschrijven. Dat maakt het voor de computer gemakkelijker om te beoordelen hoe het eiwit zou reageren op een bepaald medicijnmolecuul.

Een andere methode wordt algebraïsche topologie genoemd, die een abstractie op hoog niveau biedt van interacties tussen eiwitten en geneesmiddelen, zodat een computer gemakkelijk het verschil kan begrijpen tussen een geschikt medicijn en een lokmiddel. De andere methode, grafentheorie, onderzoekt de grote verscheidenheid aan manieren waarop een eiwit kan interageren met een medicijn, zoals waterstofbruggen, elektrostatische interacties of reacties op water. Door al deze mogelijke interacties te bestuderen, we kunnen uitkijken naar alles wat schadelijk kan zijn voor de menselijke gezondheid.

De impact van onze wiskundige benaderingen is het best te relateren via D3R Grand Challenges, een jaarlijkse wereldwijde wedstrijd waarbij deelnemers hun tools inzetten tegen voorgeschreven medicijnproblemen en bindingsproblemen. We wonnen 14 procent van de wedstrijden in Grand Challenge 2 in 2016, dit verbeterde tot een winstpercentage van 38 procent in Grand Challenge 3 in 2017. De tweede winnaar had een winstpercentage van 19 procent.

In de nieuwste Grand Challenge 4, voorlopige resultaten geven aan dat we misschien de beste voorspellingen hebben in 50 procent van de wedstrijden. Onze aanpak is tienduizenden keren sneller dan traditionele methoden op basis van moleculaire simulaties.

Gestimuleerd door dit succes, we zijn partnerschappen aangegaan met Pfizer om wiskundige AI-tools voor virtuele screening te verbeteren en met Bristol-Myers Squibb om de werkzaamheid van geneesmiddelen te voorspellen en doses te optimaliseren.

De integratie van geavanceerde wiskunde en AI biedt een krachtige manier om naar nieuwe medicijnen te zoeken. Het kan zijn dat, slechts een decennium verder, AI will become a leading force for new drug discovery, leading to less expensive and more efficient drugs.

Dit artikel is opnieuw gepubliceerd vanuit The Conversation onder een Creative Commons-licentie. Lees het originele artikel.