Het concept van een kettingreactie werd voor het eerst geïntroduceerd door de Hongaars-Amerikaanse scheikundige George de Hevesy en de Duitse natuurkundige Friedrich Paneth in 1914 tijdens het bestuderen van radioactieve transformaties. Ze merkten op dat het verval van uraniumatomen een reeks daaropvolgende radioactieve vervalsingen zou kunnen veroorzaken, waardoor een 'kettingreactie' zou ontstaan.

De toepassing van kettingreacties op de energieproductie wordt echter vaak toegeschreven aan Enrico Fermi en een team van wetenschappers tijdens het Manhattan Project, met name met betrekking tot het benutten van kernenergie en de ontwikkeling van de eerste kernreactor in 1942.