In een aanzienlijke vooruitgang op het gebied van de biochemie hebben wetenschappers van het Boyce Thompson Institute (BTI) en Cornell University nieuwe inzichten ontdekt in een familie van metabolieten, acylspermidines, die de manier kunnen veranderen waarop we veroudering begrijpen en ziekten bestrijden.

De studie, onlangs gepubliceerd in Nature Chemical Biology , presenteert een onverwacht verband tussen spermidine, een al lang bekende verbinding die aanwezig is in alle levende cellen, en sirtuins, een enzymenfamilie die veel levensessentiële functies reguleert.

Sirtuins hebben de afgelopen twintig jaar veel aandacht gekregen. Recente onderzoeken geven aan dat sirtuins een cruciale rol spelen bij verschillende leeftijdsgebonden ziekten. Als gevolg hiervan is er een groeiende belangstelling voor het verband tussen sirtuins en veroudering, waardoor ze een veelbelovend doelwit worden voor therapeutische interventies gericht op het verbeteren van de gezondheid en de levensduur.

"We waren enthousiast om deze onverwachte tak van het cellulaire metabolisme gerelateerd aan sirtuins te ontdekken", zegt senior auteur Frank Schroeder, professor bij BTI. "Het ontdekken van deze voorheen ongekarakteriseerde spermidinederivaten geeft inzicht in de innerlijke werking van dit cruciale pad en brengt ons een stap dichter bij het begrijpen van de fysiologische functies van mitochondriale sirtuins."

De onderzoekers kozen voor een onbevooroordeelde benadering, vergelijkende metabolomics, een methodologie die al meer dan tien jaar door het Schroeder-lab is ontwikkeld om te screenen op sirtuin-afhankelijke metabolische veranderingen. De studie onthulde een nieuwe familie van metabolieten, acylspermidines genaamd, die zijn afgeleid van modificaties van diverse eiwitten, waarvan er vele een essentiële rol spelen bij de groei en celoverleving.

Na de ontdekking van aan sirtuin gekoppelde acylspermidines in het eenvoudige organisme C. elegans, toonden de onderzoekers verder aan dat dezelfde verbindingen ook aanwezig zijn in zoogdieren (inclusief mensen). Ten slotte demonstreert het onderzoeksteam de directe impact van deze metabolieten op de levensduur van C. elegans en de celproliferatie bij zoogdieren.

“Belangrijke fysiologische functies worden weerspiegeld in veel moleculaire vingerafdrukken, waaronder tienduizenden metabolieten van kleine moleculen die nog ontdekt moeten worden. Dit werk is een stap in de richting van het blootleggen van de biologische rollen en functies van de enorme ruimte van chemische donkere materie in ons lichaam,” zegt Bingsen Zhang, een afgestudeerde student in het Schroeder-lab en eerste auteur van het onderzoek.

Toekomstig onderzoek zal de mechanismen en farmacologische aspecten van deze bevindingen onderzoeken, met name hoe acylspermidines de levensduur, celgroei en hun potentiële interacties met andere metabolische routes beïnvloeden.

"Bijna 350 jaar nadat spermidine werd geïsoleerd en 100 jaar nadat de structuur ervan werd begrepen, bevordert ons werk de collectieve kennis van de spermidinefamilie verder, door deze te verbinden met andere vitale biochemische processen, waaronder centraal energiemetabolisme en aminozuurmetabolisme", voegt Zhang toe.

Meer informatie: Bingsen Zhang et al., Acylspermidines zijn geconserveerde mitochondriale sirtuin-afhankelijke metabolieten, Nature Chemical Biology (2024). DOI:10.1038/s41589-023-01511-2

Journaalinformatie: Natuurchemische biologie

Aangeboden door Boyce Thompson Institute