Het identificeren van nieuwe manieren om eiwitten te targeten die betrokken zijn bij ziekten bij de mens is een prioriteit voor veel onderzoekers over de hele wereld. Het kan echter lastig zijn om te ontdekken hoe je de functie van deze eiwitten kunt veranderen, vooral in levende cellen. Nu hebben wetenschappers van Scripps Research een nieuwe methode ontwikkeld om te onderzoeken hoe eiwitten interageren met medicijnachtige kleine moleculen in menselijke cellen, waardoor cruciale informatie wordt onthuld over hoe ze mogelijk therapeutisch kunnen worden aangepakt.

De strategie, gepubliceerd in Nature Chemical Biology op 2 januari 2024 maakt gebruik van een combinatie van chemie en analytische technieken om de specifieke plaatsen te onthullen waar eiwitten en kleine moleculen aan elkaar binden. Uiteindelijk zou deze methode kunnen leiden tot de ontwikkeling van meer gerichte en effectieve therapieën.

"Onze nieuwe technologie zou kunnen worden gebruikt om nieuwe geneesmiddelen te vinden op eiwitten voor elke menselijke ziekte, van kanker tot de ziekte van Alzheimer", zegt Christopher Parker, Ph.D., universitair hoofddocent van het Department of Chemistry, senior auteur van het onderzoek. "We zijn onbeperkt in hoe dit gebruikt kan worden. Ons werk heeft het potentieel om een ​​geheel nieuwe manier van medicijnontdekking in te luiden."

Het Parker-lab wil ontdekken hoe eiwitten in elk menselijk celtype functioneren om effectieve therapieën te ontwikkelen voor een breed scala aan menselijke ziekten. In deze studie bouwden Parker en zijn team voort op zijn eerste werk in het laboratorium van Scripps Research-professor Benjamin Cravatt om een ​​nieuwe methode te creëren om te onderzoeken hoe eiwitten interageren met kleine moleculen in levende cellen.

Ze ontwikkelden een analytische strategie om beter te begrijpen hoe deze eiwitten met kleine moleculen omgaan met een veel hogere resolutie dan ooit tevoren. Om dit te doen, gebruikten ze chemische sondes die fotoaffiniteitssondes worden genoemd. Dit zijn moleculen die door licht kunnen worden geactiveerd, zodat de sondes een gebonden eiwit kunnen vangen.

Door gegevens te verzamelen over de interacties van eiwitten met fotoaffiniteitssondes, identificeerde het Parker-team locaties op eiwitten waar kleine moleculen zich konden verbinden en binden. In wezen vond het team meer dan duizend nieuwe sloten (bindingsplaatsen op de eiwitten) en overeenkomstige sleutels (kleine moleculen), waarvan de overgrote meerderheid nieuwe plaatsen waren voor binding van kleine moleculen die nog niet eerder waren gerapporteerd. Bovendien ontdekten ze nieuwe kenmerken van de bindingsplaatsen, zoals nieuwe vormen.

"Het identificeren van deze specifieke bindingsplaatsen zal wetenschappers helpen nieuwe moleculen te ontwerpen die nog beter in deze zakken passen, wat mogelijk kan leiden tot effectievere therapieën", zegt Jacob M. Wozniak, co-eerste auteur en voormalig postdoctoraal onderzoeker in het Parker-lab. De andere co-eerste auteur van het artikel was Weichao Li, Ph.D., een onderzoeksmedewerker ook in het Parker-lab.

Gebruikmakend van de schat aan gegevens in deze studie en in samenwerking met co-auteur Stefano Forli, Ph.D., universitair hoofddocent bij de afdeling Integratieve Structurele en Computationele Biologie, modelleerden de auteurs vervolgens hoe bepaalde moleculen zich aan deze eiwitten zouden kunnen binden. Deze bibliotheek met informatie zou kunnen worden gebruikt om therapieën te ontwerpen die op een meer gerichte manier met eiwitten interageren.

"Ons nieuwe proces onthult extra mogelijkheden voor therapeutische interventie en ontdekking in menselijke cellen", zegt Parker. "Vervolgens zijn we van plan deze technologie te gebruiken om eiwitten te targeten die relevant zijn voor auto-immuunziekten en kanker."

Meer informatie: Jacob M. Wozniak et al, Verbeterde mapping van bindingsplaatsen van kleine moleculen in cellen, Natuurchemische biologie (2024). DOI:10.1038/s41589-023-01514-z

Journaalinformatie: Natuurchemische biologie

Aangeboden door het Scripps Research Institute