Een weg die wetenschappers momenteel verkennen voor de ontwikkeling van nieuwe farmaceutische producten betreft de synthese van bioactieve verbindingen die voorkomen in de Chinese kruidengeneeskunde. Deze gezamenlijke inspanning, waarbij traditionele kennis wordt gecombineerd met moderne wetenschappelijke methoden, richt zich op farmaceutisch relevante verbindingen die in geneeskrachtige planten worden aangetroffen voor grootschalige synthese.

Een belangrijke stof in dit verband is merrillianine, een soort illicium sesquiterpeen die in 2002 werd geïsoleerd uit de vrucht van Illicium merrillianum, een plant die tot hetzelfde geslacht behoort als steranijs. Illicium sesquiterpenen zijn van nature voorkomende verbindingen die veelbelovend zijn voor de behandeling van ziekten van het zenuwstelsel.

Merrillianine heeft echter een complexe structuur met een centrale opstelling van zes opeenvolgende stereogene koolstofcentra, waaronder drie quaternaire stereogene koolstofcentra en drie ringen gefuseerd met twee koolstofatomen. Deze complexiteit heeft uitdagingen opgeleverd voor de kunstmatige synthese van merrillianine, wat heeft geleid tot beperkte vooruitgang in de praktische toepassing ervan sinds de isolatie ervan.

In een baanbrekende studie gepubliceerd in het tijdschrift Organic Letters , is een onderzoeksgroep onder leiding van assistent-professor Takatsugu Murata en professor Isamu Shiina van de Tokyo University of Science (TUS) erin geslaagd merrillianine te synthetiseren, waardoor deuren werden geopend voor de kunstmatige synthese ervan, bijna twintig jaar nadat de verbinding was geïsoleerd.

“Illicium sesquiterpenen zijn een groep verbindingen waarvan wordt verwacht dat ze effectief zijn tegen neurologische ziekten, maar hun sterk geoxideerde en ring-gefuseerde structuren hebben het moeilijk gemaakt om ze kunstmatig te synthetiseren. We beschikken echter over synthetische technieken en kennis over de synthese van zeer gecompliceerde verbindingen zoals taxol", zegt Dr. Murata.

"Daarom wilden we 's werelds eerste kunstmatige synthese van merrillianine uitvoeren, waarvan wordt verwacht dat het anti-reumatische activiteit heeft, en een leidende verbinding creëren die kan bijdragen aan de behandeling van neurologische ziekten."

Merrillianine kan worden verkregen met opbrengsten tot wel 80% via de Wacker-type oxidatie van een dilaton. De uitdaging ligt echter in het efficiënt bereiden van de precursorverbindingen voor het dilaton. Om dit aan te pakken, gebruikten de onderzoekers in totaal 30 reactiestappen, die de synthese van voorlopers voor de uiteindelijke productie van merrillianine omvatten. Het proces begint met de Mukaiyama-aldolreactie, waarbij enolsilylether en aceetaldehyde betrokken zijn.

Deze reactie leidt tot de creatie van een dithioacetaal, een verbinding die een quaternair koolstofstereogeen centrum omvat. Vervolgens ondergaat het dithioacetaal een reeks reacties met een joodverbinding, resulterend in de vorming van α, β-onverzadigde ester met een aldolstructuur.

De volgende stappen omvatten een reductieve intramoleculaire cyclisatie van deze verbinding tot cyclopentaan, gevolgd door een intramoleculaire Michael's reactie voor de vorming van tricyclisch dilacton met een totale opbrengst van 1,6%. Tricyclisch dilacton is een belangrijk tussenproduct voor de commerciële productie van een grote verscheidenheid aan Illicium-sesquiterpeenverbindingen, waaronder merrillianine.

De onderzoekers wijzen erop dat als merrillianine een hoge biologische activiteit heeft, de hoeveelheid die nodig is voor de behandeling heel klein zou zijn. (Volgens het isolatierapport werd 3 mg merrillianine geïsoleerd uit 30 kg fruit.) Interessant genoeg zou het mogelijk zijn om de bioactiviteit ervan te onderzoeken met behulp van de synthetische versie die door de groep is bereid.

De synthesemethode onthulde ook de absolute configuratie van merrillianine, die tot nu toe alleen relatieve configuraties kende. De voorgestelde synthesemethode voor merrillianine vertegenwoordigt een nieuwe mijlpaal voor de onderzoeksgroep, die er eerder in slaagde het natuurlijk voorkomende tanzawaïnezuur B te synthetiseren dat wordt aangetroffen in de schimmel Penicillium citrinum en dat het potentieel heeft om antibiotica te ontwikkelen tegen multiresistente bacteriën.

De voortdurende toewijding van de onderzoeksgroep aan het synthetiseren van verbindingen met interessante biologische activiteiten is veelbelovend voor toekomstige ontdekkingen op het gebied van de ontwikkeling van geneesmiddelen. Soorten van het geslacht Illicium zijn gebruikt als geneeskrachtige kruiden voor de behandeling van aandoeningen zoals reumatoïde artritis en traumatische verwondingen, en de synthese van merrillianine zou ook kunnen bijdragen aan vooruitgang op deze gebieden.

"De voorgestelde synthesemethode voor merrillianine zal helpen geschikte medicijnen te ontwikkelen voor de behandeling van ziekten van het zenuwstelsel, zoals reuma en neuralgie, waardoor de prognose van neurologische ziekten wordt verbeterd en de levenskwaliteit van de patiënt wordt verbeterd", besluit prof. Shiina.

Meer informatie: Isamu Shiina et al, Totale synthese van de sesquiterpene (−)-Merrillianin, Organische brieven (2023). DOI:10.1021/acs.orglett.3c03877

Journaalinformatie: Organische brieven

Aangeboden door de Tokyo University of Science