Als immunotherapie - het benutten van het immuunsysteem van het lichaam - kankercellen kan vernietigen, zoals is aangetoond, waarom niet proberen het immuunsysteem van het lichaam te activeren om dodelijke bacteriën te bestrijden?

Die vraag drijft Marcos Pires' zoektocht naar wat hij bacteriële immunotherapie of immunobiotica noemt - gebruikmakend van de krachtige mechanismen van het menselijk immuunsysteem om het binnendringen en koloniseren van ziekteverwekkers te voorkomen om de dodelijkste, antibiotica-resistente bacteriën.

Pires en zijn onderzoeksteam aan de Lehigh University, waar Pires een universitair hoofddocent is bij de afdeling Chemie, hebben eerder een succesvolle methode aangetoond om het oppervlak van Gram-positieve bacteriën te labelen met antigene epitopen - het deel van een vreemde stof die wordt herkend door het immuunsysteem - en vervolgens de rekrutering van endogene antilichamen teweeg te brengen.

Echter, volgens Pires, die methode was niet effectief tegen Gram-negatieve bacteriën, die een extra beschermingslaag om zich heen hebben. Gram-negatieve bacteriën, waaronder: Pseudomonas aeruginosa , geassocieerd met ernstige ziekten zoals longontsteking en sepsis, en de voedselgedragen Escherichia coli ( E coli ) - behoren tot de moeilijkste bacteriën om te vernietigen en de dodelijkste. Deze bacteriën evolueren voortdurend, waardoor de huidige antibiotica machteloos worden - en de pijplijn voor nieuwe antibiotica droogt op.

Nutsvoorzieningen, Pires en zijn team hebben een strategie ontworpen die gericht is op het taggen van Gram-negatieve bacteriën voor vernietiging via conjugaten met kleine moleculen die ze hebben gecreëerd die specifiek de thuisbasis zijn van bacteriële celoppervlakken en een immuunrespons veroorzaken. De onderzoekers beschrijven hun werk in een paper dat zal worden gepubliceerd in Cel Chemische Biologie genaamd:"Synthetische immunotherapeutica tegen Gram-negatieve pathogenen."

De conjugaten met kleine moleculen die ze hebben gemaakt, werden geassembleerd met behulp van polymyxine B (PMB) - een antibioticum dat zich inherent hecht aan het oppervlak van Gram-negatieve pathogenen - en antigene epitopen die antilichamen rekruteren die in menselijk serum worden gevonden.

"Om deze bacteriën aan te pakken, wendden we ons tot een oude klasse antibiotica die bekend staat als colistine, " zegt Pires. "Colistin is een antibioticum in laatste instantie. Het gebeurt gewoon zo dat het bacteriën vernietigt door op het oppervlak te landen. We hebben colistine gemodificeerd met een middel dat antilichamen aantrekt op het oppervlak van de bacteriën en hebben een verbinding gebouwd die zowel bacteriën direct doodt als een immuunrespons induceert."

Hun verbinding richt zich op twee verschillende manieren op pathogene bacteriën om een ​​veelbelovende voorsprong te genereren in immunotherapeutische middelen voor geavanceerde tests. Het team voerde experimenten uit met behulp van een panel van Gram-negatieve pathogenen, inclusief E coli . Ze behandelden de bacteriën met hun verbindingen in echt menselijk serum en zagen een significante afname van het aantal levende bacteriën.

Dit is een duidelijke indicatie, zegt Pires, dat de methode werkt door het immuunsysteem met succes te gebruiken om deze gevaarlijke ziekteverwekkende bacteriën aan te pakken.

"Met deze een-tweetje tegen deze moeilijk te doden bacteriën, we geloven dat er een groot potentieel is voor in vivo testen om ze verder te evalueren, ' zegt Pires.

Het onderzoek bracht de groep van Pires in contact met Lehigh-collega, Wonpil ik, de presidentiële bijzondere leerstoel in gezondheid en hoogleraar biologische wetenschappen en bio-engineering, in een synergetische, interdisciplinaire samenwerking. Ik ben, wie is een co-auteur van het papier, gebruikt computationele biofysica om te leren hoe antibiotica bacteriële membranen doordringen en bacteriën aantasten voor vernietiging. Zijn onderzoeksgroep heeft CHARMM-GUI ontwikkeld, een open access onderzoeksprogramma dat complexe biomoleculaire systemen eenvoudiger en nauwkeuriger simuleert dan voorheen mogelijk was. De tool wordt steeds waardevoller naarmate meer bacteriën resistent worden tegen antibiotica.

"Tijdens de optimalisatiefase " zegt Pires, "we hebben contact opgenomen met de onderzoeksgroep Im om te modelleren hoe de oppervlaktesamenstelling van de bacteriën de activering van het immuunsysteem kan belemmeren of helpen."

In de krant, de auteurs schrijven:"Tot slot, we hebben een unieke klasse van immunotherapeutische middelen ontworpen en gesynthetiseerd die gebruik maken van de lipide A-bindingsstructuur van polymyxines om het oppervlak van Gram-negatieve bacteriën te versieren met haptens. We toonden aan dat de meest krachtige leden van dit panel de opsonisatie van E coli en P. aeruginosa . Het meest significant, de hoofdagent veroorzaakte op CDC gebaseerde doding van E coli . Herintroductie van de membraanverstorende vetzuurstaart herstelde zijn inherente antimicrobiële activiteit. Eindelijk, we hebben aangetoond dat dit middel het oppervlak van Gram-negatieve pathogenen in een levende gastheer kan targeten en labelen. In de toekomst, we zijn van plan onze in-vivo-onderzoeken uit te breiden naar complexe dieren om vast te stellen of deze klasse van moleculen geschikt is om infecties te bestrijden. Bovendien, we zullen onderzoeken hoe onze strategie kan worden gebruikt om het enten van exogene haptensen op bacteriële celoppervlakken te induceren met als doel een fijnere controle op antilichaamniveaus te bieden."