Science >> Wetenschap >  >> Chemie

Nieuw syntheseplatform maakt snelle synthese en testen van geneesmiddelen tegen kanker mogelijk

Schematische weergave van de projectworkflow. Credit:Angewandte Chemie Internationale Editie (2024). DOI:10.1002/anie.202401808

Onderzoekers van Imperial College London hebben een nieuw platform ontwikkeld voor de synthese, analyse en testen van nieuwe verbindingen die op een dag kanker kunnen behandelen. De bevindingen zijn gepubliceerd in het tijdschrift Angewandte Chemie International Edition .



De ontdekking van nieuwe verbindingen met farmacologische eigenschappen kan duur en tijdrovend zijn. Daarom is er een toenemende belangstelling voor het ontwikkelen van workflows die de snelle synthese en het parallel testen van meerdere verbindingen mogelijk maken.

Imperial-wetenschappers, professor Ramon Vilar en dr. Tim Kench van het departement scheikunde, hebben een workflow ontwikkeld die zich richt op op metaal gebaseerde verbindingen die bij blootstelling aan licht zeer giftig worden voor kankercellen.

Het gebruik van deze door licht geactiveerde toxiciteit om kankercellen te doden staat bekend als fotodynamische therapie (PDT).

Eerst synthetiseerden de onderzoekers een grote verzameling op iridium gebaseerde verbindingen. Door verschillende moleculaire fragmenten aan een centrale iridiumkern te bevestigen, konden de onderzoekers de structuur en eigenschappen van verschillende verbindingen manipuleren.

Het team bestudeerde vervolgens de prestaties van deze metaalcomplexen met behulp van een reeks semi-geautomatiseerde tests, waarbij werd gekeken hoe goed ze kankercellen konden beschadigen en op welke delen van de cel ze zich richtten.

Dr. Kench zei:"Het doel van dit platform is om met eenvoudige bouwstenen snel een diverse reeks verbindingen met verschillende eigenschappen te genereren. Door deze aanpak te combineren met automatisering vergroot u de efficiëntie en snelheid van de ontdekking van potentiële nieuwe diagnostische en therapeutische verbindingen."

Iridium voor fotodynamische therapie

Op metaal gebaseerde verbindingen staan ​​bekend om hun brede scala aan eigenschappen die voordelig kunnen zijn bij de ontwikkeling van medicijnen.

Prof Vilar zei:"We hebben specifiek naar iridiumcomplexen gekeken vanwege hun unieke eigenschappen die ze zeer geschikt maken voor fotodynamische therapie."

"Wil een middel effectief zijn voor fotodynamische therapie, dan moet het volledig niet-giftig zijn in het donker, maar ook zeer giftig zodra het door licht wordt geactiveerd," zei Dr. Kench. "In tegenstelling tot traditionele chemotherapiemedicijnen biedt deze aanpak ons ​​potentieel een hoge mate van controle over waar we de cellen precies beschadigen, waardoor hopelijk de bijwerkingen worden verminderd."

Het proces van het synthetiseren van nieuwe fototoxische verbindingen met de ideale eigenschappen voor kankerbestrijdende middelen kan echter een moeilijk proces zijn.

"Het kan heel moeilijk zijn om de verschillende kenmerken van nieuwe verbindingen te voorspellen en in evenwicht te brengen, zoals hun chemische stabiliteit, hoe ze reageren op licht en hun cellulaire opname", zegt professor Vilar, die laat zien hoe hun platform deze uitdagingen aanpakt.

Automatisering en computermodellering

De nieuwe aanpak maakt gebruik van 'combinatorische synthese' waarbij verschillende eenvoudige moleculen aan een iridiumcentrum werden gehecht.

Met het platform kunnen onderzoekers de fragmenten in 3D-ruimte op de metalen kern assembleren, bijna alsof ze Lego-blokken aan elkaar bevestigen.

Deze verbindingen kunnen worden gegenereerd zonder enige bijproducten, wat betekent dat ze vervolgens kunnen worden getest met behulp van geautomatiseerde chemische en biologische tests zonder dat tijdrovende zuivering nodig is.

Met behulp van hun platform hebben de auteurs een bibliotheek van 72 complexen tegelijkertijd gemaakt en getest, waarbij ze factoren onderzochten zoals hoe goed elk complex reactieve zuurstofsoorten kon genereren, de verdraagbaarheid van elk complex in het donker en de efficiëntie ervan bij het doden van kankercellen die aan licht werden blootgesteld.

Vervolgens gebruikten ze de informatie om een ​​bibliotheek van de tweede generatie van 18 verbindingen te ontwerpen die nog betere antikankereigenschappen vertoonden. Door vloeistofverwerkingsrobots te gebruiken om te helpen bij de synthese en het testen, konden ze deze hele synthese- en testcyclus tot drie dagen verkorten. Ter vergelijking:conventionele synthese- en testmethoden kunnen voor bibliotheken van deze omvang enkele weken duren.

Om te begrijpen waarom sommige complexen beter waren dan andere, werkten de onderzoekers samen met een team van het Massachusetts Institute of Technology, onder leiding van professor Heather Kulik, die gespecialiseerd is in computationele analyse en machine learning-toepassingen.

Met behulp van computertechnieken kon het onderzoeksteam belangrijke elektronische parameters van de verbindingen analyseren en deze correleren met experimentele gegevens.

Het team zei dat de volgende stappen voor hun platform het uitbreiden van de bestaande bibliotheek met verbindingen en gegevens zouden zijn, en het integreren van machine learning-modellen die patronen kunnen vinden tussen goed presterende verbindingen. Modellen kunnen vervolgens de synthese van nieuwe bibliotheken van nieuwe kandidaatverbindingen suggereren.

Meer informatie: Timothy Kench et al, Een semi-automatische aanpak met hoge doorvoer voor de synthese en identificatie van zeer foto-cytotoxische iridiumcomplexen, Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI:10.1002/anie.202401808

Journaalinformatie: Angewandte Chemie Internationale Editie

Aangeboden door Imperial College London