Terwijl de meeste biologie en geneeskunde zich richten op de sleutelrollen die genen en chemicaliën spelen bij de vorming en controle van levende systemen, de ruimtelijke ordening van de componenten waaruit die systemen bestaan ​​en de fysieke krachten die ze ervaren, worden steeds meer als even belangrijk erkend. Donald Ingber, MD, doctoraat, Stichtend directeur van het Wyss Institute aan de Harvard University, begon meer dan vijfendertig jaar geleden met het onderzoeken van deze 'architectuur van het leven', en ontdekte dat de natuur een architectonisch principe gebruikt dat bekend staat als "tensegrity" (afkorting van "tensionele integriteit") om de vormen van levende cellen te stabiliseren en te bepalen hoe ze reageren op mechanische krachten.

Tensegrity-structuren bestaan ​​uit elementen die zich in een staat van spanning of compressie bevinden, en het evenwicht tussen die op elkaar inwerkende krachten zorgt ervoor dat dergelijke structuren zichzelf kunnen stabiliseren in een staat van isometrische spanning, net als spieren en botten in ons lichaam. Deze interne spanning of "voorspanning" stelt de hele constructie in staat om spanningen van externe krachten te weerstaan, vervormen op een gecontroleerde manier, en springt spontaan terug naar zijn oorspronkelijke vorm wanneer de stress is weggenomen. Het idee dat tensegrity de vorm en organisatie van levende cellen dicteert, was aanvankelijk controversieel, maar als resultaat van experimentele validatie in meerdere systemen, het heeft in de loop van de tijd meer acceptatie gekregen.

Tensegrity kan ook hiërarchisch zijn, doordat elk structureel element zelf een tensegrity-structuur kan zijn op kleinere schaal, waarbij de spanningsintegriteit zowel lokaal als wereldwijd wordt gehandhaafd. Op basis van deze eigenschappen Ingber stelde ook in 1998 in een "Scientific American" artikel voor dat tensegrity van toepassing zou kunnen zijn op alle levensschalen buiten het celniveau. van atomen tot hele organismen. Recent werk van Ingber en anderen heeft die hypothese experimenteel ondersteund door aan te tonen dat tensegrity wordt gebruikt op de schaal van cellulaire kernen, cytoskelet elementen, en individuele moleculen. Echter, onderzoeken hoe tensegrity functioneert in complexe hiërarchische structuren die dramatische veranderingen in vorm en vorm ondergaan (zoals enzymen en andere eiwitten) is een uitdaging gebleken, deels vanwege de beperkingen van bestaande biologische modelleringsmethoden.

Met behulp van een nieuw ontwikkelde multi-schaalmodelleringsmethode, Ingber (die ook de Judah Folkman Professor of Vascular Biology is aan de Harvard Medical School en het Vascular Biology Program aan het Boston Children's Hospital, en Professor of Bioengineering aan de John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences van Harvard) en Wyss Staff Scientist Charles Reilly hebben nu met succes aangetoond dat tensegrity-principes worden gebruikt op verschillende niveaus van grootte en structurele complexiteit in levende cellen. Hun werk onthulde ook hoe op tensegrity gebaseerde veranderingen in moleculaire vorm de beweging van cellulaire delen kunnen aansturen. Het onderzoek, gerapporteerd in Extreme Mechanica-letters , verduidelijkt verder het belang van tensegrity als een fundamenteel principe van de biologie.

De nieuwe benadering van computationele modellering van het team gaat uit van een holistische kijk, elk model behandelen als een reeks wiskundige bewerkingen die dynamisch kunnen veranderen als reactie op verschillende invoer in plaats van een verzameling statische gegevenspunten. "Het verschil tussen onze methode en andere modelleringsmethoden lijkt een beetje op de verschillende manieren waarop je Excel-spreadsheets kunt gebruiken, ", zegt Reilly. "Als je handmatig een heleboel gegevens in een spreadsheet plaatst en vervolgens de inhoud van één cel wijzigt, het zal de andere cellen eromheen niet bijwerken. Maar als u een formule gebruikt en eventuele gegevenswijzigingen door die formule voert, het werkt automatisch alle cellen in de spreadsheet bij. Dat is in wezen wat we doen, maar voor meerschalige modellen van biologische moleculen en systemen van verschillende grootte en complexiteit."

Deze strategie, ook wel bekend als "procedurele modellering, " maakt het mogelijk gegevens van verschillende schalen en formaten te integreren in één multischaalmodel, het tegelijkertijd van onder naar boven en van bovenaf opbouwen, in plaats van te beginnen met discrete datasets die elk slechts één aspect van het model beschrijven en ze proberen te verzoenen. In een recente publicatie in ACS Nano, Reilly en Ingber ontwikkelden deze methode door computeranimatiesoftwarebenaderingen uit de entertainmentindustrie te combineren met rigoureuze simulatietools voor moleculaire dynamica die vaak worden gebruikt in biologisch onderzoek. Ze gebruikten deze nieuwe simulatiebenadering om een ​​model van een zaadcel te bouwen die cellulaire beweging demonstreert van individuele dyneïne-eiwitmoleculen in de staart helemaal tot aan de hele cel, waardoor ze kunnen observeren hoe veranderingen op atomair niveau worden weerspiegeld in structuren op grotere schaal. Ze maakten ook gebruik van deze vooruitgang om een ​​vermakelijke animatiefilm voor leken te produceren die de schoonheid en het wonder van eierbevruchting overbrengt, getiteld:"Het begin, " die samen met het papier werd gepubliceerd.

In hun nieuwste artikel, ze laten zien dat ditzelfde model tensegrity aan het werk laat zien op meerdere schalen in de hiërarchische structuur van een levende cel. Op moleculair niveau, individuele dyneïnemoleculen waarvan de vormen worden gestabiliseerd door voorspanning, bleken gebieden met verhoogde stijfheid rond hun ATP-bindingsplaatsen te hebben, die weerstand bieden aan vervorming door inkomende energie van ATP en in plaats daarvan die kracht vertalen in de karakteristieke beweging van het dyneïnemolecuul. De collectieve vormveranderingen van meerdere dyneins genereren spanningskrachten die worden uitgeoefend op de lange, compressieresistente microtubuli waaraan ze op grotere schaal zijn gebonden. Deze spankrachten zorgen vervolgens voor cyclische buiging van de microtubuli, die ritmische buiging van de spermastaart op het hele celniveau veroorzaakt.

"Dit is de eerste studie, voor zover we weten, dat de mechanische continuïteit aantoont, spanningsoverdracht, en conformationele veranderingen die het gevolg zijn van het vrijkomen van chemische energie van de atomaire schaal tot op het hele celniveau, en hoe tensegrity die veranderingen begeleidt om cellulaire beweging te stimuleren, ', zegt Inger.

De onderzoekers modelleerden vervolgens een nieuw systeem met hetzelfde proces:het mitochondriale enzym ATP-synthase, die ook een duidelijke conformationele verandering vertoont die wordt gedicteerd door het uitoefenen van kracht op de enzymstructuur, die wordt gepropageerd via tensegrity. Het veranderen van de concentratie van het substraatmolecuul van het enzym in het model produceerde een resultaat dat beschreef hoe ATP-synthase interageert met zijn micro-omgeving. Verder onderzoek suggereerde dat de hogere prevalentie van enzymmoleculen op de binnenste versus buitenste plooien van de mitochondriale cristae, in feite, dragen ook bij aan de fysieke eigenschappen van de micro-omgeving, wat impliceert dat tensegrity ook structuren stabiliseert op de schaal van complexe multimoleculaire interacties.

"We hebben ons onderzoek in dit artikel gericht op structuren op cellulaire schaal en lager, maar deze modelleringsmethode kan ook worden uitgebreid tot grotere constructies, zodat u bijna elk multischaalsysteem kunt modelleren, ", zegt Reilly. De onderzoekers verwachten dat hun aanpak kan worden gebruikt om modellen te maken voor een verscheidenheid aan toepassingen, van mechanobiologie tot cellulaire signaaltransductie tot het decoderen van de fundamenten van het leven zelf.

"Tensegrity is een goed voorbeeld van een biologisch ontwerpprincipe waar we ons bij het Wyss Institute door hebben laten inspireren, en die we gebruiken om nieuwe technologieën te creëren, ", voegt Ingber toe. "Bijvoorbeeld werken met William Shih, lid van de oprichter van de kernfaculteit en co-lead Molecular Robotics, we hebben op tensegrity gebaseerde DNA-nanoapparaten gebouwd die kunnen worden geprogrammeerd om op verzoek van vorm te veranderen voor biomedische toepassingen, en met [Core Faculty member en Bioinspired Robotics co-lead] Radhika Nagpal, we hebben een zelfvervormend, modulaire robot die verschillende manoeuvres sneller kan uitvoeren dan traditionele robots. Nu we een modelleerbenadering hebben die tensegrity valideert en incorporeert, we hopen het op geheel nieuwe en onverwachte manieren te kunnen bestuderen en gebruiken."