Wetenschap
Een nieuwe workflow voor statistische modellen kan de ontdekking van geneesmiddelen en de synthetische chemie helpen bevorderen
Een nieuwe geautomatiseerde workflow, ontwikkeld door wetenschappers van het Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab), heeft het potentieel om onderzoekers in staat te stellen de producten van hun reactie-experimenten in realtime te analyseren, een belangrijke mogelijkheid die nodig is voor toekomstige geautomatiseerde chemische processen.
De ontwikkelde workflow, die statistische analyses toepast om gegevens uit nucleaire magnetische resonantie (NMR) spectroscopie te verwerken, zou de ontdekking van nieuwe farmaceutische medicijnen kunnen helpen versnellen en de ontwikkeling van nieuwe chemische reacties kunnen versnellen.
De wetenschappers van Berkeley Lab die de baanbrekende techniek hebben ontwikkeld, zeggen dat de workflow snel de moleculaire structuur kan identificeren van producten die worden gevormd door chemische reacties die nog nooit eerder zijn onderzocht. Ze rapporteerden onlangs hun bevindingen in het Journal of Chemical Information and Modeling .
Naast de ontdekking van geneesmiddelen en de ontwikkeling van chemische reacties, zou de workflow ook onderzoekers kunnen helpen die nieuwe katalysatoren ontwikkelen. Katalysatoren zijn stoffen die een chemische reactie mogelijk maken bij de productie van nuttige nieuwe producten zoals hernieuwbare brandstoffen of biologisch afbreekbare kunststoffen.
"Wat mensen het meest opwindt aan deze techniek is het potentieel voor realtime reactieanalyse, wat een integraal onderdeel is van de geautomatiseerde chemie", zegt eerste auteur Maxwell C. Venetos, een voormalig onderzoeker bij de Materials Sciences Division van Berkeley Lab en voormalig afgestudeerde student. onderzoeker in materiaalwetenschappen aan UC Berkeley. Vorig jaar voltooide hij zijn doctoraatsstudie.
"Dankzij onze workflow kun je echt het onbekende nastreven. Je wordt niet langer beperkt door dingen waarop je het antwoord al weet."
De nieuwe workflow kan ook isomeren identificeren, dit zijn moleculen met dezelfde chemische formule maar verschillende atomaire arrangementen. Dit zou bijvoorbeeld synthetische chemische processen in farmaceutisch onderzoek enorm kunnen versnellen.
"Deze workflow is de eerste in zijn soort waarbij gebruikers hun eigen bibliotheek kunnen genereren en deze kunnen afstemmen op de kwaliteit van die bibliotheek zonder afhankelijk te zijn van een externe database", aldus Venetos.
Nieuwe applicaties ontwikkelen
In de farmaceutische industrie gebruiken medicijnontwikkelaars momenteel machinale leeralgoritmen om honderden chemische verbindingen virtueel te screenen om potentiële nieuwe kandidaat-medicijnen te identificeren die waarschijnlijker effectief zullen zijn tegen specifieke kankers en andere ziekten. Deze screeningmethoden doorzoeken online bibliotheken of databases van bekende verbindingen (of reactieproducten) en matchen deze met waarschijnlijke medicijndoelen in celwanden.
Maar als een medicijnonderzoeker experimenteert met moleculen die zo nieuw zijn dat hun chemische structuren nog niet in een database voorkomen, moeten ze doorgaans dagen in het laboratorium doorbrengen om de moleculaire samenstelling van het mengsel uit te zoeken. Eerst door de reactieproducten door een zuiveringsmachine te laten lopen en vervolgens een van de nuttigste karakteriseringsinstrumenten in het arsenaal van een synthetisch chemicus te gebruiken, een NMR-spectrometer, om de moleculen in het mengsel één voor één te identificeren en te meten.
"Maar met onze nieuwe workflow zou je al dat werk binnen een paar uur kunnen doen", aldus Venetos. De tijdsbesparing komt voort uit het vermogen van de workflow om snel en nauwkeurig de NMR-spectra te analyseren van ongezuiverde reactiemengsels die meerdere verbindingen bevatten, een taak die onmogelijk is met conventionele NMR-spectrale analysemethoden.
"Ik ben erg enthousiast over dit werk, omdat het nieuwe datagestuurde methoden toepast op het eeuwenoude probleem van het versnellen van synthese en karakterisering", zegt senior auteur Kristin Persson, senior wetenschapper van de faculteit bij de Materials Sciences Division van Berkeley Lab en professor aan UC Berkeley. van materiaalwetenschap en -techniek die ook leiding geeft aan het Materials Project.
Experimentele resultaten
De nieuwe workflow is niet alleen veel sneller dan benchtop-zuiveringsmethoden, maar heeft ook het potentieel om net zo nauwkeurig te zijn. NMR-simulatie-experimenten uitgevoerd met behulp van het National Energy Research Scientific Computing Center (NERSC) in Berkeley Lab met steun van het Materials Project toonden aan dat de nieuwe workflow samengestelde moleculen correct kan identificeren in reactiemengsels die isomeren produceren en ook de relatieve concentraties van die verbindingen kan voorspellen.
Om een hoge statistische nauwkeurigheid te garanderen, gebruikte het onderzoeksteam een geavanceerd algoritme dat bekend staat als Hamiltonian Monte Carlo Markov Chain (HMCMC) om de NMR-spectra te analyseren. Ze voerden ook geavanceerde theoretische berekeningen uit op basis van een methode genaamd dichtheidsfunctionaaltheorie.
Venetos heeft de geautomatiseerde workflow als open source ontworpen, zodat gebruikers deze op een gewone desktopcomputer kunnen uitvoeren. Dat gemak zal van pas komen voor iedereen uit de industrie of de academische wereld.
De techniek kwam voort uit gesprekken tussen de Persson-groep en experimentele medewerkers Masha Elkin en Connor Delaney, voormalige postdoctorale onderzoekers in de John Hartwig-groep aan UC Berkeley. Elkin is nu hoogleraar scheikunde aan het Massachusetts Institute of Technology, en Delaney hoogleraar scheikunde aan de Universiteit van Texas in Dallas.
"Bij de ontwikkeling van chemische reacties besteden we voortdurend tijd om erachter te komen wat een reactie veroorzaakte en in welke verhouding", zegt John Hartwig, een senior faculteitswetenschapper bij de afdeling Chemical Sciences van Berkeley Lab en hoogleraar scheikunde aan de UC Berkeley.
"Bepaalde NMR-spectrometriemethoden zijn nauwkeurig, maar als je de inhoud ontcijfert van een ruw reactiemengsel dat een aantal onbekende potentiële producten bevat, zijn die methoden veel te traag om te gebruiken als onderdeel van een experimentele of geautomatiseerde workflow met hoge doorvoer. En dat is waar deze nieuwe mogelijkheid om het NMR-spectrum te voorspellen zou kunnen helpen", zei hij.
Nu ze het potentieel van de geautomatiseerde workflow hebben aangetoond, hopen Persson en team deze op te nemen in een geautomatiseerd laboratorium dat de NMR-gegevens van duizenden of zelfs miljoenen nieuwe chemische reacties tegelijk analyseert.