Veel verschillende soorten bacteriën en virussen kunnen longontsteking veroorzaken, maar er is geen gemakkelijke manier om te bepalen welke microbe de ziekte van een bepaalde patiënt veroorzaakt. Deze onzekerheid maakt het voor artsen moeilijker om effectieve behandelingen te kiezen, omdat de antibiotica die gewoonlijk worden gebruikt om bacteriële longontsteking te behandelen, patiënten met virale longontsteking niet zullen helpen. Daarnaast is het beperken van het gebruik van antibiotica een belangrijke stap in het terugdringen van antibioticaresistentie.

MIT-onderzoekers hebben nu een sensor ontworpen die onderscheid kan maken tussen virale en bacteriële longontstekingsinfecties, waarvan ze hopen dat ze artsen zullen helpen bij het kiezen van de juiste behandeling.

"De uitdaging is dat er veel verschillende pathogenen zijn die tot verschillende soorten longontsteking kunnen leiden, en zelfs met de meest uitgebreide en geavanceerde tests kan de specifieke ziekteverwekker die iemands ziekte veroorzaakt niet worden geïdentificeerd bij ongeveer de helft van de patiënten. En als je een virale longontsteking met antibiotica behandelt, dan zou je kunnen bijdragen aan antibioticaresistentie, wat een groot probleem is, en de patiënt zal niet beter worden", zegt Sangeeta Bhatia, de John en Dorothy Wilson Professor of Health Sciences and Technology en van Elektrotechniek en computerwetenschappen aan MIT en lid van MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research en Institute for Medical Engineering and Science.

In een onderzoek bij muizen toonden de onderzoekers aan dat hun sensoren bacteriële en virale longontsteking binnen twee uur nauwkeurig konden onderscheiden, met behulp van een eenvoudige urinetest om de resultaten te lezen.

Bhatia is de hoofdauteur van de studie, die deze week verschijnt in de Proceedings of the National Academy of Sciences . Melodi Anahtar '16, Ph.D. '22 is de hoofdauteur van het artikel.

Handtekeningen van infectie

Een van de redenen waarom het moeilijk is om onderscheid te maken tussen virale en bacteriële longontsteking, is dat er zoveel microben zijn die longontsteking kunnen veroorzaken, waaronder de bacterie Streptococcus pneumoniae en Haemophilus influenzae en virussen zoals influenza en respiratoir syncytieel virus (RSV).

Bij het ontwerpen van hun sensor besloot het onderzoeksteam zich te concentreren op het meten van de reactie van de gastheer op infectie, in plaats van te proberen de ziekteverwekker zelf te detecteren. Virale en bacteriële infecties veroorzaken verschillende soorten immuunreacties, waaronder de activering van enzymen, proteasen genaamd, die eiwitten afbreken. Het MIT-team ontdekte dat het activiteitspatroon van die enzymen kan dienen als een teken van bacteriële of virale infectie.

Het menselijk genoom codeert voor meer dan 500 proteasen, en veel hiervan worden gebruikt door cellen die reageren op infectie, waaronder T-cellen, neutrofielen en natural killer (NK)-cellen. Een team onder leiding van Purvesh Khatri, universitair hoofddocent geneeskunde en biomedische datawetenschap aan de Stanford University en een van de auteurs van het artikel, verzamelde 33 openbaar beschikbare datasets van genen die tot expressie worden gebracht tijdens luchtweginfecties. Door die gegevens te analyseren, kon Khatri 39 proteasen identificeren die verschillend lijken te reageren op verschillende soorten infecties.

Bhatia en haar studenten gebruikten die gegevens vervolgens om 20 verschillende sensoren te maken die met die proteasen kunnen interageren. De sensoren bestaan ​​uit nanodeeltjes die zijn gecoat met peptiden die door bepaalde proteasen kunnen worden gesplitst. Elk peptide is gelabeld met een reportermolecuul dat vrijkomt wanneer de peptiden worden gesplitst door proteasen die bij infectie worden opgereguleerd. Die verslaggevers worden uiteindelijk uitgescheiden in de urine. De urine kan vervolgens worden geanalyseerd met massaspectrometrie om te bepalen welke proteasen het meest actief zijn in de longen.

De onderzoekers testten hun sensoren in vijf verschillende muismodellen van longontsteking, veroorzaakt door infecties van Streptococcus pneumoniae , Klebsiella pneumoniae , Haemophilus influenzae , influenzavirus en pneumonievirus van muizen.

Na het voorlezen van de resultaten van de urinetests, gebruikten de onderzoekers machine learning om de gegevens te analyseren. Met behulp van deze aanpak waren ze in staat om algoritmen te trainen die onderscheid konden maken tussen longontsteking en gezonde controles, en ook konden onderscheiden of een infectie viraal of bacterieel was, op basis van die 20 sensoren.

De onderzoekers ontdekten ook dat hun sensoren onderscheid konden maken tussen de vijf pathogenen die ze testten, maar met een lagere nauwkeurigheid dan de test om onderscheid te maken tussen virussen en bacteriën. Een mogelijkheid die de onderzoekers kunnen nastreven, is het ontwikkelen van algoritmen die niet alleen bacteriële van virale infecties kunnen onderscheiden, maar ook de klasse van microben identificeren die een bacteriële infectie veroorzaken, wat artsen zou kunnen helpen bij het kiezen van het beste antibioticum om dat type bacteriën te bestrijden.

De op urine gebaseerde uitlezing is ook vatbaar voor toekomstige detectie met een papieren strip, vergelijkbaar met een zwangerschapstest, die een diagnose op het punt van zorg mogelijk zou maken. Daartoe identificeerden de onderzoekers een subset van vijf sensoren die thuistesten dichterbij kunnen brengen. Er is echter meer werk nodig om te bepalen of het verminderde panel even goed zou werken bij mensen, die meer genetische en klinische variabiliteit hebben dan muizen.

Responspatronen

In hun onderzoek identificeerden de onderzoekers ook enkele patronen van gastheerrespons op verschillende soorten infecties. Bij muizen met bacteriële infecties werden door neutrofielen uitgescheiden proteasen prominenter gezien, wat werd verwacht omdat neutrofielen de neiging hebben om meer te reageren op bacteriële infecties dan op virale infecties.

Virale infecties daarentegen veroorzaakten protease-activiteit van T-cellen en NK-cellen, die gewoonlijk meer reageren op virale infecties. Een van de sensoren die het sterkste signaal genereerde, was gekoppeld aan een protease genaamd granzyme B, dat geprogrammeerde celdood veroorzaakt. De onderzoekers ontdekten dat deze sensor sterk geactiveerd was in de longen van muizen met virale infecties, en dat zowel NK- als T-cellen bij de respons betrokken waren.

Om de sensoren bij muizen af ​​te leveren, injecteerden de onderzoekers ze rechtstreeks in de luchtpijp, maar ze ontwikkelen nu versies voor menselijk gebruik die kunnen worden toegediend met een vernevelaar of een inhalator vergelijkbaar met een astma-inhalator. Ze werken ook aan een manier om de resultaten te detecteren met behulp van een blaastest in plaats van een urinetest, wat nog sneller resultaten zou kunnen opleveren. + Verder verkennen

Met deze nanodeeltjes kan een eenvoudige urinetest bacteriële longontsteking diagnosticeren