Begrijpen waarom en hoe resistentie tegen chemotherapie optreedt, is een belangrijke stap in de richting van het optimaliseren van behandelingen voor kanker. Een team van wetenschappers, waaronder Markus Seeliger, Ph.D., van het Stony Brook Cancer Center en Renaissance School of Medicine aan de Stony Brook University, gelooft dat ze een nieuw proces hebben gevonden waardoor resistentie tegen geneesmiddelen plaatsvindt. Ze gebruiken een computersimulatiemodel dat hen helpt precies te begrijpen hoe moleculen interageren met het kankermedicijn Imatinib (bekend als Gleevec) in het chemotherapie-resistente proces. Imatinib behandelt chronische myeloïde leukemie (CML) zeer effectief, maar veel patiënten in een laat stadium ervaren resistentie tegen geneesmiddelen, waardoor het medicijn in dat stadium minimaal effectief is.

Het onderzoek wordt benadrukt in een paper gepubliceerd in Angewandte Chemie en bouwt voort op eerder onderzoek dat in 2021 is uitgewerkt in PNAS .

Imatinib remt het BCR-Abl-eiwitkinase, een overactieve cellulaire signaleringsmachinerie in CML. In de PNAS studie toonden onderzoekers aan dat variaties in het bouwplan van het kinase het voor Imatinib moeilijker kunnen maken om aan het kinase te binden en ook de afgifte van geneesmiddelen uit het kinase te versnellen. In de Angewandte Chemie paper, het onderzoeksteam nam de computationele methodologie - ontwikkeld door co-auteur Pratyush Tiwary van de Universiteit van Maryland - waarmee ze de zeer langzame afgifte van Imatinib uit de kinase konden bestuderen.

"Deze methode is op zichzelf al een belangrijke technische prestatie die de rekencapaciteit voor onderzoek naar resistentie tegen geneesmiddelen uitbreidt, en wat er vooral toe heeft geleid dat we konden voorspellen hoe snel gezonde en gemuteerde eiwitten dit medicijn zouden afgeven", zegt Seeliger, universitair hoofddocent bij de afdeling Farmacologische Wetenschappen. "Voor het eerst konden we de afgifte van een medicijn uit een eiwit in zo'n detail en nauwkeurigheid zien. Bovendien konden we aantonen dat de mutatie fundamenteel verandert binnen de exitroute van het medicijn uit het eiwit.

"Dit is belangrijk omdat de snelheid van de medicijnafgifte net zo belangrijk kan zijn voor het therapeutische effect van een medicijn als hoe stevig een medicijn aan het eiwit bindt."

Seeliger legt verder uit dat de methode een basis zou kunnen bieden voor het begrijpen van de moleculaire mechanismen achter resistentie tegen chemotherapie.

Meer in het algemeen zijn de implicaties van wat ze ontdekten dat als wetenschappers kunnen begrijpen hoe medicijnen uit hun eiwitten worden vrijgegeven, ze mogelijk medicijnen kunnen ontwerpen met een langzamere afgifte en een grotere therapeutische impact. Bovendien, als snelle medicijnafgifte resistentie tegen medicijnen zou kunnen veroorzaken en clinici kunnen aantonen dat dit gebeurt, kunnen ze de effectiviteit van het medicijn mogelijk opnieuw activeren door de patiënt te vragen het medicijn vaker in te nemen.

De basis voor het testen van mutaties via de computationele methode werd uiteengezet in de PNAS papier. Seeliger en collega's hebben getest hoe imatinib zich bindt aan mutaties bij patiënten met imatinib-resistente CML. Ze ontdekten dat de meeste mutaties gemakkelijk binden aan imatinib, dus de vraag hoe deze mutaties resistentie veroorzaken bij patiënten? De onderzoekers identificeerden vervolgens verschillende mutanten die imatinib gemakkelijk bonden, maar ze geven het medicijn veel sneller af.

Na het identificeren van deze mutanten met een snellere afgifte van geneesmiddelen, gebruikte het team nucleaire magnetische resonantie (NMR) en moleculaire dynamica om het eiwit te koppelen aan disassociatie van geneesmiddelen, wat ten grondslag ligt aan het belang van disassociatie-kinetiek van geneesmiddelen voor de werkzaamheid van geneesmiddelen. Dit stelde hen in staat een nieuw mechanisme van imatinibresistentie te identificeren.

Het werk dat resulteerde in het artikel gepubliceerd in PNAS omvatte de gezamenlijke inspanningen van Seeliger en zijn collega's bij Stony Brook, en onderzoekers van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center en de Goethe-universiteit van Frankfurt, Duitsland.

Onderzoek dat resulteerde in de meer recente paper werd geleid door Tiwary en collega's van de Universiteit van Maryland, in samenwerking met Seeliger en wetenschappers van het Broad Institute van MIT en Harvard University. + Verder verkennen

Nieuwe computersimulatie doorbreekt mysterie van resistentie tegen kankermedicijnen