Een natuurlijk klein molecuul afgeleid van een cipresboom kan ijzer transporteren in levende muizen en menselijke cellen die het eiwit missen dat normaal het werk doet, waardoor een opeenhoping van ijzer in de lever wordt vergemakkelijkt en de productie van hemoglobine en rode bloedcellen wordt hersteld, zo blijkt uit een nieuwe studie.

De studie, die voortkomt uit een samenwerking tussen onderzoekers van de Urbana Champaign van de Universiteit van Illinois, de Universiteit van Michigan, Ann Arbor en de Universiteit van Modena in Italië, toonde aan dat het kleine molecuul hinokitiol mogelijk zou kunnen functioneren als een "moleculaire prothese" wanneer de ijzer- het transporteren van eiwit ferroportine ontbreekt of is defect, wat een potentieel behandelingspad biedt voor ferroportine-ziekte en bepaalde soorten bloedarmoede.

"Dit is echt een opvallende demonstratie in een volledig diermodel dat een onvolmaakte nabootsing van een ontbrekend eiwit de fysiologie kan herstellen en als een prothese op moleculaire schaal kan fungeren", zei co-leider Dr. Martin D. Burke, een professor in de chemie in Illinois en een lid van het Carle Illinois College of Medicine, evenals een arts. "De implicaties zijn echt vrij breed met betrekking tot andere ziekten veroorzaakt door verlies van eiwitfunctie."

Ferroportine is een eiwit dat een kanaal vormt voor het transport van ijzer in en uit cellen. Ferroportine-deficiëntie kan het gevolg zijn van een genetische mutatie of worden veroorzaakt door een ontsteking of infectie. Patiënten zonder het eiwit hebben een overmatige ophoping van ijzer in de lever, milt en beenmerg, vooral in een type cel dat een macrofaag wordt genoemd. Macrofagen in de lever kauwen oude rode bloedcellen op en transporteren het ijzer erin voor recycling naar nieuwe rode bloedcellen. Zonder ferroportine hoopt het ijzer zich echter op in de cellen en kan het niet worden gerecycled, zei Burke.

Het verwijderen van bloed uit het lichaam, zoals gewoonlijk wordt gedaan voor andere ziekten die worden veroorzaakt door ijzerophoping, is geen efficiënte behandeling, omdat de opbouw gelokaliseerd is en het ijzergehalte in het bloed eigenlijk laag is, zei co-auteur van de studie Dr. Antonello Pietrangelo, een professor geneeskunde in Modena. Pietrangelo was de eerste die genetische ferroportineziekte bij patiënten identificeerde in tegenstelling tot een meer goed gedocumenteerde vorm van ijzerstapeling die ervoor zorgt dat ijzer zich ophoopt in het bloedserum.

Burke's groep in Illinois gedetailleerd het vermogen van hinokitiol om ijzer over celmembranen te pendelen en bloedarmoede bij zebravissen te corrigeren in 2017, waardoor het een potentiële kandidaat is voor therapeutische toepassing. In de nieuwe studie, gepubliceerd in het tijdschrift PNAS , onderzochten onderzoekers de werking van hinokitiol bij levende muizen zonder het gen voor ferroportine, evenals bij macrofagen van patiënten met de ziekte van ferroportine.

De onderzoeksgroep van professor Young-Ah Seo uit Michigan, die genetische aandoeningen van ijzer en mangaan bestudeert, leverde proof-of-concept dat hinokitiol bloedarmoede bij muizen zou kunnen verbeteren.

"We zagen dat de met hinokitiol behandelde muizen de ijzeraccumulatie in de lever verminderden en de hemoglobine- en rode bloedcelproductie verbeterden", zegt Seo, hoogleraar voedingsbiochemie en mede-hoofdauteur van het onderzoek. "Deze bevindingen suggereren dat hinokitiol ijzer van de lever naar de rode bloedcellen kan leveren en zo de hemoglobine bij muizen kan verbeteren."

De onderzoekers merkten op dat hoewel de ijzerverdeling nog steeds niet normaal was bij muizen die werden behandeld met hinokitiol, de hemoglobine- en rode bloedcelniveaus waren verbeterd tot normaal bereik. Dit geeft aan dat het kleine molecuul, hoewel het geen perfecte vervanging voor ferroportine is, bloedarmoede effectief kan aanpakken, zei de afgestudeerde student Stella Ekaputri uit Illinois, de eerste auteur van het onderzoek.

"In gezonde organismen is er een drempel van functionaliteit. Ons doel is om een ​​beetje een boost te geven zodat de drempel wordt bereikt", zei Ekaputri. "Hoewel ons kleine molecuul niet perfect is, wordt de homeostase hersteld voor hemoglobine. Een klein beetje boost is voldoende om de knelpunten te overwinnen die worden veroorzaakt door de ferroportine-deficiëntie."

De onderzoekers groeven dieper om de mechanismen te begrijpen van hoe hinokitiol het ijzertransport en de hemoglobineproductie bij muizen versterkte. Ze ontdekten dat hinokitiol zich aan ijzer bond in de macrofagen waar het zich had opgehoopt en het ijzer uit de cellen vervoerde. Vervolgens gaf hinokitiol het ijzer af aan een ander eiwit, transferrine, dat het ijzer weer in de normale hemoglobineproductiecyclus bracht, vonden de onderzoekers.

De onderzoekers bevestigden dat hinokitiol op dezelfde manier functioneerde in menselijke cellen door de werking ervan in levermacrofagen van menselijke patiënten met ferroportineziekte te bestuderen.

"Met behulp van de macrofagen van onze patiënten konden we aantonen dat hinokitiol zeer efficiënt 'vrij ijzer' en ook ijzervoorraden van macrofagen van patiënten met verschillende mutaties kan verwijderen," zei Pietrangelo. "Dit, gecombineerd met de gegevens bij muizen die aantonen dat hinokitiol ook in vivo effectief is, opent een volledig nieuwe weg voor de behandeling van deze aandoening." + Verder verkennen

Onderzoekers vinden sleutelmolecuul dat zou kunnen leiden tot nieuwe therapieën voor bloedarmoede