Nieuwe structurele informatie over een enzymdoelwit in de kankergeneeskunde zou kunnen helpen bij de ontwikkeling van remmers van de volgende generatie. Het enzym, PARP1 genaamd, detecteert DNA-schade en stuurt een cellulair signaal om reparatie uit te voeren. PARP1-activiteit is belangrijk voor veel soorten kanker, waardoor het een aantrekkelijk doelwit is voor behandelingen.

Klinische studies hebben aangetoond dat PARP1-remmers kunnen worden gebruikt als antitumorbehandelingen, door de DNA-replicatie en het herstel te verstoren om kankercellen te doden. Meer recentelijk zijn onderzoekers begonnen te onderzoeken of PARP1 ook kan worden gebruikt als doelwit bij behandelingen voor andere ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer en Parkinson, waarbij de vermindering van de hyperactiviteit van PARP1 cellen kan helpen overleven.

Voor het eerst hebben onderzoekers van de Université de Montréal en het Institute of Cancer Research in het VK een "momentopname" van PARP1 vastgelegd in de actieve staat die het aanneemt na het detecteren van DNA-schade. Het nieuwe onderzoek van het team, gepubliceerd in het tijdschrift Molecular Cell , bevordert ons begrip van hoe deze enzymen zich gedragen en maakt de weg vrij voor de volgende generatie PARP1-remmers.

De röntgendiffractiegegevens die deze inzichten opleverden, werden verkregen met behulp van de CMCF-bundellijn bij de Canadian Light Source (CLS) aan de Universiteit van Saskatchewan en de Advanced Light Source in de VS.

Het gebied van PARP1 dat door remmers wordt aangevallen, is vrij mobiel, waardoor het moeilijk is om dit bewegende doelwit volledig te begrijpen, zei Dr. John Pascal, een professor bij de afdeling Biochemie en Moleculaire Geneeskunde aan de Université de Montréal en lid van dit onderzoeksteam.

Bepaalde remmers werken in op de dynamische regio's van PARP1 en kunnen werken als een sleutel die in een wiel wordt geklemd of als een deurstopper onder een deur, waardoor PARP1 effectief wordt vastgezet op DNA-schade, legt Pascal uit. "Deze vorm van remming zou het mechanisme van het doden van kankercellen kunnen versterken." Remmers die de dynamische regio's vermijden en het "doorstop" -effect missen, zouden daarentegen beter geschikt kunnen zijn voor neurodegeneratieve ziekten, waarbij celbehoud het doel is in plaats van celdoding. + Verder verkennen

Onderzoekers identificeren nieuw relevant doelwit voor PARP-remmer talazoparib