Chemici van ETH Zürich hebben een gemakkelijke methode gevonden waarmee een veelgebruikte bouwsteen direct kan worden omgezet in andere soorten belangrijke verbindingen. Dit vergroot de mogelijkheden van chemische synthese en vergemakkelijkt het zoeken naar nieuwe farmaceutisch actieve ingrediënten.

Medicijnen worden steeds nauwkeuriger en efficiënter. Neem bijvoorbeeld de nieuwe medicijnen die de replicatie van het coronavirus op zeer specifieke punten in de virale cyclus afremmen. Tegenwoordig is het vinden van actieve verbindingen die zo'n specifiek effect in het lichaam hebben, meestal afhankelijk van het testen van uitgebreide bibliotheken van chemische verbindingen. Een cruciale voorwaarde voor het ontwikkelen van nog effectievere geneesmiddelen in de toekomst is daarom het uitbreiden van de bestaande bibliotheken van werkzame stoffen.

Wetenschappers van het Laboratorium voor Organische Chemie van ETH Zürich hebben nu een eenvoudige en robuuste methode ontwikkeld om de indoolgroep, die veel voorkomt in de natuur en medicijnen, om te zetten in andere belangrijke structurele elementen. De resulterende klassen van verbindingen hebben een even breed potentieel voor het vertonen van biologisch effect als hun indoolvoorlopers; tot op heden zijn ze echter niet zo algemeen overwogen in bestaande chemische bibliotheken. De methode van ETH-chemici zal het mogelijk maken om gemakkelijk verschillende nieuwe, potentieel actieve ingrediënten aan de bibliotheken toe te voegen, waardoor de ontdekking van geneesmiddelen wordt gestroomlijnd. Hun onderzoek is gepubliceerd in Science .

Basisstructuur van belangrijke stoffen

De indoolring als basiskernstructuur komt voor in honderden natuurlijke stoffen en medicijnen. Enkele representatieve voorbeelden zijn het aminozuur tryptofaan dat in onze eiwitten wordt aangetroffen, het slaaphormoon melatonine, de neurotransmitter serotonine - ook wel het 'gelukshormoon' genoemd - en het reumamedicijn indometacine.

Net als veel andere actieve kernsteigers die worden gevonden in biologisch actieve verbindingen, bestaat het indoolmotief uit ringen van atomen. Acht koolstofatomen en één stikstofatoom zijn verbonden om een ​​skelet te vormen in een zogenaamd aromatisch systeem, in dit specifieke geval bestaande uit twee gefuseerde ringen. Een van de ringen bestaat uit zes koolstofatomen en de andere is een vijfledige ring bestaande uit één stikstof- en vier koolstofatomen.

Wetenschappers in de groep van Bill Morandi, een professor in de afdeling Scheikunde en Toegepaste Biowetenschappen, hebben nu een manier gevonden om de vijfledige ring van indolen uit te breiden tot een zesledige ring door een extra stikstofatoom in te brengen. Zo'n specifieke uitbreiding van een ringsteiger lijkt op papier eenvoudig, maar is in de praktijk tot nu toe een grote uitdaging geweest. "Er zijn al processen ontwikkeld om een ​​koolstofatoom aan zo'n ringsysteem toe te voegen, maar vergelijkbare technieken die het inbrengen van een stikstofatoom mogelijk maken - wat vaak een toegevoegde waarde heeft in een biologische context - zijn uiterst zeldzaam", legt Morandi uit.

Oude inspiratie, nieuwe chemische truc

Deze nieuwe methode is bedacht door Julia Reisenbauer, een promovendus in de groep van Morandi. Haar inspiratie was een chemische reactie die in de 19e eeuw was ontwikkeld:de Ciamician-Dennstedt-omlegging, genoemd naar de uitvinders, kan worden gebruikt om een ​​individueel koolstofatoom in aromatische ringsystemen te introduceren. However, getting a nitrogen atom to be inserted in a similar way was more challenging, so a new approach was necessary:a hypervalent iodine reagent (one with an unusually high number of electrons) enabled the desired reactivity and allowed the insertion of a "naked" nitrogen atom into the ring system.

Ultimately, it turned out that this strategy works in more than just a few individual cases—in fact, it enabled the expansion of almost all the indole compounds the chemists tested. "A major additional advantage of our reaction is that it is exceptionally robust," Reisenbauer says. "Unlike many other laboratory methods, our method is tolerant towards almost any other functional groups attached to the indole structure." In addition, the nitrogen atom can be deliberately placed at two different positions in the new six-membered ring depending on the structure of the indole starting scaffold.

And the method's potential is perhaps even greater:initial experiments suggest that it can go beyond adding individual nitrogen atoms to indole core motifs; the process also seems to work with other ring systems. "Introducing nitrogen atoms into different aromatic ring systems could presumably produce many additional potential active ingredients," Morandi and Reisenbauer explain.

Nitrogen atoms are among the key elements in the chemistry of life, and aromatic ring systems containing multiple nitrogen atoms are among the most important structural motifs in medicinal chemistry. Among other things, they are responsible for ensuring that our DNA can accurately and reliably replicate and store our genetic information. And in medicine, these interactions and mechanisms enabled by certain key atoms play an important role, for instance, in antiviral and cancer drugs. + Verder verkennen

A reaction that removes sulfur, nitrogen or oxygen atoms from six-membered rings using only blue light