Een team van UNSW-wetenschappers van de School of Biotechnology and Biomolecular Sciences onder leiding van professor Andrew Brown heeft laten zien hoe een belangrijk enzym dat bijdraagt ​​​​aan de productie van cholesterol kan worden gereguleerd - en vernietigd - met behulp van een bepaald molecuul.

De bevindingen hebben implicaties voor de ontwikkeling van cholesterolverlagende medicijnen:weten hoe dit enzym - squaleenmonooxygenase - moet worden gereguleerd, kan een nieuwe manier zijn om de overvloed ervan te beheersen in een poging het cholesterolgehalte te verlagen.

In de krant – vandaag gepubliceerd in de Tijdschrift voor biologische chemie -de wetenschappers toonden aan hoe squaleenmonooxygenase, wanneer gekoppeld aan een bepaald molecuul genaamd ubiquitine, wordt vernietigd en remt de synthese van cholesterol.

De wetenschappers toonden aan dat squaleenmono-oxygenase een "vernietigingscode" heeft die ubiquitine bindt wanneer ontgrendeld, het initiëren van zijn eigen vernietiging.

"Als we de moleculaire mechanismen kennen van hoe dit enzym - dat een sleutelrol speelt bij de productie van cholesterol - wordt gereguleerd, kunnen we begrijpen hoe medicijnen kunnen helpen om een ​​gezond cholesterolgehalte in de cellen van ons lichaam te behouden. " zegt UNSW-promovendus Ngee Kiat (Jake) Chua, hoofdauteur van de krant.

Al bijna twintig jaar, Er is voorgesteld dat squaleenmono-oxygenase een enzym is in de route die moet worden onderzocht als een ander geneesmiddeldoelwit om cholesterol te verlagen.

Recenter, squaleenmono-oxygenase is ook in verband gebracht met een hoog cholesterolgehalte bij kankers bij de mens, inclusief lever, borst- en prostaatkanker.

Cholesterol is een essentieel onderdeel van de membranen die al onze cellen omsluiten. Cholesterol is ook het uitgangsmateriaal voor galzuren die ons in staat stellen om vet te verteren, evenals voor steroïde hormonen zoals oestrogeen en testosteron. Maar een hoog cholesterolgehalte is nog steeds een groot gezondheidsprobleem, gezien hun verband met hartaandoeningen.

"Wat veel mensen zich niet realiseren, is dat ons lichaam het grootste deel van cholesterol produceert om aan onze metabolische behoeften te voldoen - cholesterol in de voeding draagt ​​​​een kleiner deel bij, ' zegt meneer Chua.

Het lichaam produceert cholesterol via een pijpleiding die de cholesterolsyntheseroute wordt genoemd. Dat is de pijplijn waarop statines - de meest voorkomende cholesterolverlagende medicijnen - zich richten. Statines beperken de cholesterolproductie door een van de enzymen te blokkeren die verantwoordelijk zijn voor een vroege chemische reactie in deze route.

"Statines zijn niet zonder hun tekortkomingen - of bijvoorbeeld, ze zijn in verband gebracht met spierpijn bij sommige mensen die ze gebruiken en sommige patiënten ervaren statines-intolerantie.

"Daarom onderzoeken onderzoekers andere enzymen in de route, met de hoop op het vinden van alternatieve medicamenteuze doelen om het cholesterol te verlagen.

"Enzymen zijn eiwitten die zijn samengesteld uit combinaties van ongeveer 20 verschillende bouwstenen, aminozuren genaamd. In dit artikel wordt we hebben gemeld dat het samenvoegen van ubiquitine aan een serine-aminozuur in squaleenmono-oxygenase de vernietiging ervan veroorzaakt. Nieuwe kennis van deze aanvankelijke chemische koppeling biedt nieuwe mogelijkheden om de cholesterolproductie onder controle te houden. Bijvoorbeeld, het verbeteren van de vorming van deze chemische binding versnelt de vernietiging van squaleenmono-oxygenase, ' zegt meneer Chua.

De vorming van de chemische koppeling tussen ubiquitine en het serine-aminozuur op squaleenmono-oxygenase is nog steeds niet goed vertegenwoordigd in de wetenschappelijke literatuur

"Waarom de biologie zo'n ongebruikelijke chemische modificatie heeft geïntroduceerd, is nog steeds niet goed begrepen, ' zegt meneer Chua.

"In de hele cholesterolsyntheseroute, die ongeveer 20 stappen heeft die elk worden uitgevoerd door afzonderlijke enzymen, squaleenmono-oxygenase is het eerste bekende enzym dat deze ongebruikelijke chemische binding met ubiquitine bezit."

Met de opkomst van nieuwere technieken voor het moduleren van enzymen, inclusief gen-editing en chemische moleculen om de vernietiging van enzymen op gang te brengen, onderzoekers proberen nieuwe benaderingen, in plaats van conventionele medicijnen die eenvoudig de enzymactiviteit blokkeren.

"Terwijl onze studie de moleculaire vernietigingscode heeft geïdentificeerd, toekomstig onderzoek moet zich richten op het identificeren van manieren om het te ontgrendelen voor het initiëren van de vernietiging van squaleenmono-oxygenase als een strategie om het cholesterolgehalte te verlagen, ' zegt meneer Chua.