Chemici van Scripps Research hebben een al lang bestaand probleem in hun vakgebied opgelost door een methode te ontwikkelen voor het maken van een zeer bruikbare en voorheen zeer uitdagende vorm van modificatie van organische moleculen. De doorbraak vereenvoudigt het proces van het modificeren van een verscheidenheid aan bestaande moleculen voor waardevolle toepassingen, zoals het verbeteren van de potentie en de duur van medicijnen.

De flexibele nieuwe methode, voor "gerichte CH-hydroxylering met moleculaire zuurstof, " doet wat alleen natuurlijke enzymen tot nu toe hebben kunnen doen. Het wordt beschreven in een paper deze week in Wetenschap .

"We verwachten dat deze methode op grote schaal zal worden toegepast voor het bouwen van potentiële nieuwe medicijnmoleculen en voor het wijzigen en zelfs hergebruiken van bestaande medicijnen, ", zegt hoofdonderzoeker Jin-Quan Yu, doctoraat, de Bristol Myers Squibb-leerstoel in de chemie bij Scripps Research. Yu is ook de Frank en Bertha Hupp hoogleraar scheikunde.

De meeste geneesmiddelen en talloze andere chemische producten zijn kleine organische moleculen op basis van ruggengraatringen van koolstofatomen. Soms bevat de ruggengraatring een niet-koolstofatoom zoals stikstof in plaats van een koolstof, in dat geval wordt het een heterocyclus genoemd.

Chemici hebben in de afgelopen eeuw enorme vooruitgang geboekt bij het vinden van manieren om dergelijke moleculen te assembleren met behulp van stapsgewijze chemische reacties - een proces dat ze organische synthese noemen. Maar sommige algemeen gewenste montagestappen zijn moeilijk of onmogelijk gebleven met behulp van synthetische methoden.

Een daarvan is de vervanging van een waterstofatoom, die standaard backbone-koolstoffen siert, met een koppeling van een zuurstof- en waterstofatoom, een hydroxyl genaamd. Chemici zouden zo'n vervanging overal op een koolstofring willen kunnen maken, met gewone O ₂ als de bron van zuurstofatomen. Echter, één zuurstofatoom lenen van O ₂ is erg uitdagend, in het bijzonder bij het modificeren van heterocyclische verbindingen. Hoewel zeer gespecialiseerde en toegewijde enzymen in dierlijke cellen, bekend als cytochroom P450-enzymen, zijn geëvolueerd om dit type reactie te katalyseren, tot nu toe is geen enkele chemicus erin geslaagd de prestatie te leveren met de meer flexibele instrumenten van organische synthese.

Yu en zijn team, waaronder co-eerste auteurs Zhen Li en Zhen Wang, een manier gevonden om dit te doen, met behulp van een ongebruikelijke "katalysator" die een reactie mogelijk maakt. De katalysator bevat een atoom van het edelmetaal palladium, die veel wordt gebruikt in de organische synthese vanwege zijn vermogen om de bindingen te verbreken die waterstofatomen aan de koolstofruggengraat van organische moleculen binden.

Maar het belangrijkste ingrediënt in de katalysator is een klein organisch molecuul genaamd pyridon, die fungeert als een soort handvat - een "ligand" - op het palladium. Dit ligand maakt in wezen de door palladium aangedreven verwijderingen van waterstofatomen en aanhechtingen van hydroxylen mogelijk, flexibeler dan ooit tevoren, door zijn eigen identiteit te veranderen - vormveranderend, heen en weer, tussen pyridon en een nauw verwant molecuul genaamd pyridine. Chemici noemen zulke paren onderling converterende moleculen 'tautomeren'.

Yu en zijn collega's demonstreerden het gemak en de waarde van de nieuwe methode door deze te gebruiken om een ​​verscheidenheid aan bestaande medicijnen aan te passen, waaronder het bloeddrukverlagende telmisartan, het jichtmedicijn probenecide, en het ontstekingsremmende meclofenaminezuur.

"Met deze katalysator en zijn tautomere ligand kunnen we veel van de traditionele beperkingen omzeilen van waar hydroxylaties kunnen worden gemaakt bij het bouwen van nieuwe moleculen of het wijzigen van bestaande moleculen, "zegt Yu.