Een gezamenlijk onderzoeksproject aan de Kumamoto University, Japan heeft een nieuwe, zeer gevoelige analytische methode die afgebroken β-lactam-antibacteriële middelen kan detecteren die worden gebruikt bij de behandeling van bacteriële infecties. Met deze methode, onderzoekers ontdekten dat reactieve zwavelsoorten die door bacteriën worden geproduceerd, -lactam-antibiotica afbreken en inactiveren.

Bacteriën verschillen van dierlijke cellen doordat hun buitenste laag is bedekt met een stijve structuur die een celwand wordt genoemd. β-lactam antimicrobiële middelen interfereren met de processen die de celwand vormen. Hierdoor zijn bacteriën niet meer in staat om hun eigen interne druk te weerstaan, waardoor ze scheuren en afsterven. -lactam antimicrobiële middelen zijn zeer krachtig omdat ze selectief de bacteriële celwandsynthese remmen en weinig bijwerkingen hebben op gastheren zoals mensen. Deze antimicrobiële middelen hebben een gemeenschappelijke structuur, de β-lactamring genaamd, die essentieel is voor het remmen van de ontwikkeling van de celwand. Als deze ring is aangetast, het antimicrobiële effect verdwijnt.

Eerdere studies hebben gemeld dat waterstofsulfide (H2S), die bacteriën produceren tijdens het zwavelmetabolisme, vermindert hun gevoeligheid voor antimicrobiële middelen die tot resistentie leiden. Echter, het gedetailleerde mechanisme dat dit veroorzaakt, is nog niet begrepen. Onderzoekers van Kumamoto University toonden eerder aan dat het molecuul cysteïnepersulfide, een combinatie van H2S en het aminozuur cysteïne, heeft een extreem krachtige antioxiderende werking die niet alleen in H2S of cysteïne wordt aangetroffen.

In dit onderzoek, onderzoekers onderzochten hoe deze reactieve zwavelsoort betrokken is bij het verwerven van resistentie tegen β-lactamantibiotica. Ze ontdekten dat β-lactam antibiotica zoals penicilline G, ampicilline, en meropenem (carbapenem-antibiotica) verliezen snel bactericide activiteit bij blootstelling aan cysteïnepersulfide, maar niet aan waterstofsulfide. Een gedetailleerde studie van de reactie tussen β-lactam-antimicrobiële middelen en cysteïnepersulfide onthulde dat de β-lactamring, wat essentieel is voor bacteriedodende werking, ontleedt en een zwavelatoom wordt in een deel van de ring ingebracht, waardoor carbothioic zuur ontstaat. De productie van carbothiozuur uit een β-lactam antimicrobieel middel blijkt een nieuwe afbraakmetaboliet te zijn.

Onderzoekers ontwikkelden dus een zeer gevoelige analytische methode om carbothiozuur te detecteren en te kwantificeren met behulp van massaspectrometrie, en analyseerde vervolgens de productie van carbothioic acid van bacteriën die waren blootgesteld aan β-lactam-antimicrobiële stoffen. Ze ontdekten dat bacteriën antimicrobiële middelen kunnen opnemen en cysteïnepersulfide kunnen gebruiken om de middelen af ​​te breken tot carbothioic zuur dat vervolgens wordt afgevoerd. Aangenomen wordt dat dit een eerder onbeschreven inactivatie- en afbraakmechanisme is van β-lactam-antimicrobiële middelen tot carbothioïnezuur door cysteïnepersulfide.

"Onze nieuw ontwikkelde analytische methode maakt het mogelijk om de hoeveelheid carbothioic zuur die vrijkomt uit bacteriën met een hoge gevoeligheid te kwantificeren, " zei professor Tomohiro Sawa, die de studie leidde. "We denken dat het mogelijk zal zijn om te screenen op verbindingen die de bacteriële synthese van cysteïnepersulfide remmen door carbothioic acid als biomarker te gebruiken. Een dergelijke cysteïnepersulfidesyntheseremmer in combinatie met β-lactam-antibiotica zal naar verwachting de afbraak van antibiotica remmen en resulteren in succesvolle behandelingen met een lagere concentratie β-lactam-antibiotica. Dit moet ook helpen om de opkomst van nieuwe resistente bacteriën te verminderen."

Dit onderzoek is online geplaatst in ACS Chemische Biologie op 30 maart 2021.