Polyfarmacologie - het vermogen van een medicijn om meer dan één eiwit te beïnvloeden - moet vroeg in het medicijnontdekkingstraject worden bestudeerd, en constant gemonitord omdat de chemische structuur wordt geoptimaliseerd in het ontwerp van de klinische kandidaat, vooraanstaande onderzoekers geloven.

Nieuw onderzoek toont het belang aan van het vanaf het begin beoordelen van polyfarmacologie om ongewenste off-target effecten te voorkomen of mogelijk in de toekomst zelfs om opzettelijk twee of meer gewenste doelen tegelijk te raken.

De nieuwe studie door wetenschappers van het Institute of Cancer Research, Londen, gebruikte computationele en experimentele benaderingen om de polyfarmacologie te onderzoeken van een klasse geneesmiddelen die Hsp90-remmers worden genoemd, bepalen of deze remmers ook een andere groep eiwitten aantasten, namelijk kinasen.

Het onderzoek toonde aan dat de polyfarmacologie van een prototype-medicijn kan veranderen, omdat het is geoptimaliseerd voor activiteit tegen een bepaald eiwit tijdens de ontdekkingsreis van het medicijn - en versterkte het belang van het zorgvuldig bijhouden van welke extra eiwitten een medicijn vanaf het begin raakt .

Geneesmiddelen met significante polyfarmacologie lopen het risico minder specifiek te zijn in hun effecten op cellen dan geneesmiddelen die slechts één enkel eiwit raken. De gevolgen van off-target effecten zijn moeilijk te voorspellen en kunnen onverwachte bijwerkingen en problemen met het begrijpen van het werkelijke werkingsmechanisme van een medicijn omvatten, of zou mogelijk de effectiviteit van een medicijn kunnen verhogen als het meerdere kankerdoelen zou kunnen raken.

Hsp90-remmers bestuderen

Wetenschappers van het ICR screenden Hsp90-remmers tegen zeer grote aantallen kinasen - met behulp van zowel computergebaseerde als experimentele methoden - in onderzoek gepubliceerd in Cel Chemische Biologie en grotendeels gefinancierd door Wellcome.

Hoewel deze remmers aanvankelijk waren ontworpen om de activiteit van één kankerverwekkend eiwit te remmen, Hsp90, ontdekten de onderzoekers dat sommige van de medicijnen 'multi-tasking, " die verschillende kinasen aantasten, evenals Hsp90. Ze toonden ook aan dat de aangetaste kinasen onverwacht veranderden tijdens de optimalisatie van een van de geneesmiddelen.

Hsp90 is een eiwitchaperonne, wat betekent dat het andere 'cliënt'-eiwitten helpt om correct in de cel te vouwen en daarom essentieel is voor het goed functioneren van veel biologische systemen.

Hsp90 werkt met honderden client-eiwitten, waaronder verschillende potentiële doelwitten voor kankergeneesmiddelen en ook eiwitten die betrokken zijn bij de ziekte van Alzheimer en virale eiwitten van SARS-CoV-2. Hsp90-remmers zijn opgenomen in klinische onderzoeken voor de behandeling van kanker en ook voor de ziekte van Alzheimer en COVID-19.

Off-target effecten voorspellen

In het nieuwe werk de onderzoekers bestudeerden zes verschillende Hsp90-remmers uit verschillende chemische families. Twee klinische fase medicijnen, ganetespib en luminespib, vertoonde significante off-target effecten, wat betekent dat ze zowel kinasen als Hsp90 aantasten.

De wetenschappers gebruikten computationele benaderingen om de kinasepolyfarmacologie van alle zes remmers te voorspellen en bevestigden veel van de voorspellingen door grootschalige experimentele laboratoriumanalyses. Luminespib en ganetespib vertoonden off-target effecten op verschillende kinasen, waaronder enkele waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij de ontwikkeling van kanker.

Kinasen verplaatsen fosfaatgroepen naar eiwitten, die de activiteit van het eiwit beïnvloeden. Ze spelen een sleutelrol in het metabolisme en in celsignalering en zijn feitelijke of potentiële doelwitten voor veel kankermedicijnen.

belangrijk, de computationele 'in silico'-methoden voorspelden de helft van de off-target-effecten die in het laboratorium werden gevonden voor zowel ganetespib als luminespib - wat het nut van computationele biologie in dit soort onderzoeken naar geneesmiddelenontdekking onderstreept.

Evoluerende polyfarmacologie

Voor luminespib, de originele 'hit'-verbinding en twee 'lead'-verbindingen - eerdere iteraties van het chemische molecuul dat het medicijn werd - zijn openbaar beschikbaar, en dus konden de onderzoekers ook bestuderen hoe de off-targets evolueerden tijdens de ontdekking van dit medicijn.

De onderzoekers ontdekten dat de off-target effecten van luminespib significant veranderden naarmate het molecuul werd geoptimaliseerd. Onverwacht, het laatste medicijn, luminespib, hadden significant meer off-targets dan de lead compounds, en deze omvatten kinasen die niet werden beïnvloed door de oorspronkelijke hitverbinding.

De bevinding dat de polyfarmacologie van een geneesmiddel kan veranderen in de loop van de ontdekking van geneesmiddelen suggereert dat off-target effecten in een veel vroeger stadium en daarna gedurende het hele project moeten worden gecontroleerd.

De onderzoekers leverden ook bewijs dat Hsp90-remmers kunnen binden aan kinasen in levende cellen.

De onderzoekers zijn van mening dat het begrijpen van de polyfarmacologie van een medicijn essentieel is om het werkingsmechanisme goed te kunnen onderzoeken en vaststellen. Het moet mogelijk zijn om ongewenste off-target effecten te ontwerpen, of mogelijk in de toekomst kunnen medicijnen worden ontworpen om opzettelijk twee of meer gewenste doelen tegelijk te raken, om een ​​sterkere slag te slaan dan alleen het raken van een enkel eiwit.

Studie hoofdauteur Dr. Albert Antolin, Sir Henry Wellcome Postdoctoraal onderzoeker bij het Institute of Cancer Research, Londen, zei,

"De polyfarmacologie van een medicijn kan de effecten op cellen beïnvloeden, en de manier waarop het werkt als een behandeling. We hebben gevonden, tot onze verbazing, dat de polyfarmacologie van kandidaat-geneesmiddelen die zijn gemaakt om zich te richten op de eiwitchaperon Hsp90, veranderde tijdens de ontdekkingsreis van het medicijn - waarbij latere versies van het medicijn off-target-effecten terugkrijgen, en ook het verkrijgen van nieuwe effecten die verschillen van eerdere iteraties.

"Onze studie onderstreept het belang van het onderzoeken van off-target effecten eerder bij het ontdekken van geneesmiddelen, bewust zijn van mogelijk negatieve effecten, en misschien zelfs om de voordelen van off-target effecten te kunnen benutten. Het toont ook de groeiende waarde van in silico, computationele methoden bij het ontdekken van geneesmiddelen."

Computationele voorspellingen

Studie medeleider professor Bissan Al-Lazikani, Hoofd Data Science bij The Institute of Cancer Research, Londen, zei:

"De systematische studie van polyfarmacologie moet een cruciaal onderdeel worden van de ontdekking van geneesmiddelen. Naarmate de computationele benaderingen blijven verbeteren, we kunnen beter voorspellen hoe medicijnen zich over het hele proteoom zullen gedragen, met een kans om veel beter te begrijpen hoe ze hun effecten op cellen uitoefenen.

"Ons nieuwe onderzoek onderstreept het potentieel van computationele technieken om off-target effecten te ontdekken die de specificiteit van een medicijn kunnen verstoren, en opent zelfs toekomstige mogelijkheden om 'multi-tasking' medicijnen te ontwerpen die meer dan één doelwit raken dat betrokken is bij ziekte."

Studie mede-leider Professor Paul Workman, Chief Executive van het Instituut voor Kankeronderzoek, Londen, zei:

"Bij de ICR zijn we zeer geïnteresseerd in de mate waarin medicijnen en chemische gereedschapsverbindingen die we in het laboratorium gebruiken, in staat zijn om te interageren met andere eiwitten, naast het primaire doel van belang.

"Het is belangrijk om deze doelen te kunnen voorspellen en karakteriseren om precies te begrijpen hoe medicijnen en chemische sondes in cellen werken en ook om te leren hoe dit multitasking-gedrag te beheersen om het therapeutische voordeel voor patiënten te maximaliseren en bijwerkingen te minimaliseren.

"Onze huidige bevindingen bieden een belangrijke case study waar wij en andere onderzoekers lessen uit kunnen trekken voor toekomstig medicijnontwerp."