Wetenschappers van Sanford Burnham Prebys hebben vastgesteld, op atomair niveau, hoe een deel van een eiwit genaamd PLEKHA7 interageert met het celmembraan om belangrijke intercellulaire communicatie te reguleren.

Het onderzoek, gepubliceerd in het tijdschrift Structuur , wijst op hotspots binnen PLEKHA7 als doelwitten voor drugs. Deze doelen kunnen de sleutel zijn bij het ontwerpen van behandelingen voor gevorderde dikke darm, borst- en eierstokkanker.

De regio, of domein, in PLEKHA7 dat de onderzoekers onderzochten, pleckstrin homologie (PH), wordt vaak aangetroffen in eiwitten die de beweging van cellen reguleren, evenals andere belangrijke cellulaire activiteiten. Als de interactie tussen het PH-domein en de lipiden waaruit de celmembranen bestaan, wordt verstoord, ziekten zoals kanker kunnen optreden.

"PH-domeinen zijn al enige tijd bestudeerd, maar het onderzoeken van hun interacties met membraan-geassocieerde lipiden was een uitdaging, " zegt Francesca M. Marassi, doctoraat, professor en directeur van het Cell and Molecular Biology of Cancer Program in Sanford Burnham Prebys en corresponderende auteur van de studie. "We hebben ons structurele onderzoek geoptimaliseerd door een kunstmatige membraanschijf van enkele nanometers te gebruiken. Deze nanoschijf is een 'vervangend' celmembraan en is een belangrijk hulpmiddel geweest bij het overwinnen van obstakels bij het bestuderen van structurele aspecten van vettige interfaces, zoals die met lipiden."

De onderzoekers gebruikten verschillende technieken om de precieze gebieden te beschrijven waar het PH-domein interageerde met lipiden in het celmembraan. Elk van de drie technieken was even belangrijk:röntgenkristallografie leverde een momentopname van de structuur op; magnetische resonantie toonde de precieze associatie van het PH-domein met het lipidemembraanoppervlak; en computersimulaties brengen al deze informatie samen om een ​​dynamische film van de interactie te genereren.

"We waren in staat om te bepalen dat het PH-domein op verschillende locaties tegelijk interageert met het celmembraan, waardoor de sleutelrol van het membraan als platform voor het sturen van celsignalering en adhesie wordt aangetoond, " zegt Marassi. "We vonden minstens drie plaatsen langs het PH-domein die betrokken zijn bij het binden van lipiden. Het hebben van meerdere sites is cruciaal, want als je de PH-bindingsplaatsen ziet als een rits tussen eiwitten en lipiden, elke extra inkeping die door een ritssluiting wordt vastgemaakt, maakt de binding sterker en beter bestand tegen uit elkaar trekken."

Een van de redenen waarom de wetenschappers geïnteresseerd waren in het onderzoeken van PLEKHA7, was dat het eiwit onlangs is geïdentificeerd als een potentieel doelwit tegen kanker. Echter, het moleculaire werkingsmechanisme is onzeker. Aanvullend, de onderzoekers waren geïnteresseerd in het PH-domein omdat het betrokken is bij gevorderde borst, nier- en eierstokkanker en, meest prominent, speelt een belangrijke rol bij darmkanker.

"Klinici hebben aangetoond dat PLEKHA7 verhoogd is bij patiënten met colorectale kanker, en de niveaus nemen toe naarmate de ziekte verergert. Er is ook aangetoond dat het remmen van PLEKHA7 cellulaire proliferatie en migratie vermindert, " zegt Marassi. "Daarom, het PLEKHA7 PH-domein kan een nuttig doelwit voor geneesmiddelen zijn, maar er is meer werk nodig om middelen te ontwikkelen met een grotere potentie en geoptimaliseerde farmacologische eigenschappen."

Als volgende stap, de wetenschappers hopen hun structurele beelden te delen met collega's in andere laboratoria in Sanford Burnham Prebys, en elders, om te screenen op geneesmiddelen die zich richten op het PH-domein en de bindingsplaatsen van het lipidemembraan.