Een ontdekking van de enzymstructuur door wetenschappers van de Universiteit van Warwick zou kunnen helpen om tuberculose (tbc) uit te roeien.

Onderzoek door een team onder leiding van Dr. Elizabeth Fullam, heeft nieuwe bevindingen onthuld over een enzym dat wordt aangetroffen in Mycobacterium tuberculosis (Mtb), de bacterie die tuberculose veroorzaakt. TB veroorzaakt meer doden dan welke andere infectieziekte dan ook, onder meer van HIV en malaria.

In 2016 waren er 10,4 miljoen nieuwe gevallen van tbc en stierven 1,7 miljoen mensen. De toename van gevallen van tbc die resistent zijn tegen de huidige therapieën die beschikbaar zijn, betekent dat er een dringende behoefte is om nieuwe tbc-therapieën te ontwikkelen.

Mtb is een zeer unieke bacterie en is ingesloten in een kenmerkende celwand die bestaat uit ongebruikelijke suikers en lipiden die de bacteriën beschermen tegen de gastheeromgeving. Verstoring van essentiële paden die betrokken zijn bij de assemblage van de Mtb-celwand is een aantrekkelijke benadering voor nieuwe tbc-medicijnen. Het team vond een belangrijk structureel motief in het tuberculose N-acetylglucosamine-6-fosfaatdeacetylase (NagA) enzym. Door dit structurele motief aan te vallen door het ontwerp en de exploitatie van nieuwe moleculen, kunnen wetenschappers deze kritieke route remmen en tuberculose doden.

Met behulp van de röntgenfaciliteiten bij de Diamond Light Source, Harwell, ze kregen gedetailleerde moleculaire inzichten in hoe het NagA-enzym belangrijke voorlopers genereert die betrokken zijn bij de biosynthese en het metabolisme van de Mtb-celwand.

Dr. Fullam, die een Sir Henry Dale Fellow is aan de School of Life Sciences van de University of Warwick, zei:"Tuberculose is een groot mondiaal gezondheidsprobleem en de huidige medicijnen die we tegenwoordig gebruiken zijn meer dan 40 jaar oud. Het is daarom van vitaal belang dat we nieuwe therapeutische middelen ontdekken om tuberculose te bestrijden. In onze studies, we hebben de rol onderzocht van een enzym in Mtb genaamd NagA. Dit enzym is een veelbelovend doelwit voor geneesmiddelen omdat het zich op een cruciaal metabool chokepunt in Mtb bevindt. Dit betekent dat een molecuul dat de werking van het enzym stopt, een effectieve strategie voor een medicijn zou zijn en daarom is het van cruciaal belang om de functie ervan te begrijpen.

"Onze groep heeft een zwak punt in dit eiwit geïdentificeerd waarop we ons kunnen richten en zal ons nu in staat stellen specifieke moleculen te ontwerpen om de functie ervan te blokkeren."

Met behulp van een reeks biochemische en biofysische controles om de substraatspecificiteit voor het Mtb NagA-enzym te bepalen, vonden ze een uniek structureel kenmerk in het Mtb NagA-enzym. Dit heeft een moleculair beeld van het eiwit onthuld en biedt een platform waarmee wetenschappers nieuwe medicijnen kunnen ontwerpen dat hopelijk deze vitale route zal remmen en TB zal doden.

Het onderzoek "Structurele en functionele bepaling van homologen van de Mycobacterium tuberculosis N-acetylglucosamine-6-fosfaatdeacetylase (NagA)" is gepubliceerd in de Tijdschrift voor biologische chemie .