Een consortium van onderzoekers uit Rusland, Wit-Rusland, Japan, Duitsland en Frankrijk onder leiding van een Skoltech-wetenschapper hebben de manier ontdekt waarop Mycobacterium tuberculosis overleeft in omstandigheden met een ijzertekort door rubredoxine B te gebruiken, een eiwit uit een rubredoxinefamilie dat een belangrijke rol speelt bij de aanpassing aan veranderende omgevingsomstandigheden. De nieuwe studie maakt deel uit van een poging om de rol van M. tuberculosis-enzymen te bestuderen bij het ontwikkelen van resistentie tegen het menselijk immuunsysteem en medicatie. Het artikel is gepubliceerd in het tijdschrift Bio-organische chemie .

Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie, elk jaar worden 10 miljoen mensen ziek met tuberculose en sterven er ongeveer 1,5 miljoen aan, waardoor het de beste besmettelijke moordenaar ter wereld is. De bacterie die tuberculose veroorzaakt, Mycobacterium tuberculosis, is berucht om zijn vermogen om te overleven in macrofagen, cellen van het immuunsysteem die schadelijke bacteriën vernietigen. De voortdurende verspreiding van geneesmiddelresistentie van M. tuberculosis naar veelgebruikte therapieën in de afgelopen decennia werd een substantieel klinisch probleem. In dit verband, de identificatie van nieuwe moleculaire doelwitten voor geneesmiddelen en het ontcijferen van de moleculaire mechanismen van resistentie tegen geneesmiddelen zijn van cruciaal belang.

Natallia Strusjkevitsj, Universitair docent bij het Skoltech Center for Computational and Data-Intensive Science and Engineering (CDISE), en haar collega's bestudeerden de kristalstructuur en functie van rubredoxine B (RubB), een metalloproteïne dat zorgt voor de goede werking van cytochroom P450 (CYP)-eiwitten die essentieel zijn voor bacteriële overleving en pathogeniteit. Het team veronderstelt dat M. tuberculosis overschakelde op meer ijzerefficiënte RubB om ijzertekort te overleven wanneer granulomen worden gevormd (dit zijn grotendeels mislukte pogingen tot verdediging tegen TB door het immuunsysteem).

"Tijdens de co-evolutie op lange termijn met zoogdieren, M. tuberculosis ontwikkelde een verscheidenheid aan strategieën om de aangeboren immuunrespons van de gastheer te ondermijnen of te omzeilen, door herkenning van de bacterie en fagosomale afweer binnen geïnfecteerde macrofagen, op adaptieve immuunresponsen door antigeenpresenterende cellen.

"Ijzer assimilatie, opslag en gebruik is essentieel voor de pathogenese van M. tuberculosis en is ook betrokken bij het ontstaan ​​van multi- en extensief-resistente stammen. Heme is de ijzerbron die de voorkeur heeft voor M. tuberculosis en dient als cofactor voor verschillende metabole enzymen. Op basis van onze bevinding, we koppelden rubredoxine B aan heemmono-oxygenasen die belangrijk zijn voor het metabolisme van immuun-oxysterolen van de gastheer en antituberculosegeneesmiddelen. Onze bevindingen geven aan dat M. tuberculosis zijn eigen xenobiotica-transformatiesysteem heeft dat lijkt op het metaboliserende systeem van menselijke geneesmiddelen, " legt Natallia Strushkevich uit.

Volgens Natallia:Er is veel vraag naar nieuwe doelen voor het ontwerpen van medicijnen en de cytochroom P450-enzymen zijn naar voren gekomen als nieuwe doelen voor de ontwikkeling van therapeutische middelen voor tuberculose. De klassieke benaderingen om deze enzymen te blokkeren zijn niet eenvoudig. De alternatieve redoxpartner vinden, zoals RubB, maakt een beter begrip van hun functie in verschillende micro-omgevingen van de gastheer mogelijk. Deze kennis zou kunnen worden gebruikt om nieuwe manieren te identificeren om hun functie bij M. tuberculosis te blokkeren.

Uit eerder onderzoek van het consortium bleek dat een van de door RubB ingeschakelde CYP's kan optreden tegen SQ109, een veelbelovend kandidaat-geneesmiddel tegen multiresistente tuberculose. Een andere studie richtte zich op hoe Mycobacterium tuberculosis zichzelf beschermt door menselijke immuunsignaleringsmoleculen te onderscheppen - een hindernis die het ontdekken van geneesmiddelen beperkt.