Een onderzoeksgroep van het RIKEN Center for Computational Science (R-CCS) heeft ontdekt dat glycanen – suikermoleculen – een belangrijke rol spelen in de structurele veranderingen die plaatsvinden wanneer het virus dat COVID-19 veroorzaakt menselijke cellen binnendringt. Hun ontdekking, die was gebaseerd op op supercomputers gebaseerde simulaties, zou kunnen bijdragen aan het moleculaire ontwerp van geneesmiddelen voor de preventie en behandeling van COVID-19. Het onderzoek is gepubliceerd in de Biofysisch tijdschrift .

Wanneer SARS-CoV-2 – het coronavirus dat COVID-19 veroorzaakt – een menselijke cel binnendringt, een spike-eiwit op het oppervlak bindt aan een enzym genaamd ACE2 op het oppervlak van de cel. Het spike-eiwit bestaat uit drie polypeptideketens, en glycanen - suikermoleculen - zijn gehecht aan het oppervlak van het eiwit. Hoewel wordt aangenomen dat deze glycanen worden gebruikt om de eiwitten elkaar te laten herkennen, er wordt ook gedacht dat virussen ze gebruiken om aanvallen door antilichamen te ontwijken.

Structurele analyses hebben aangetoond dat de spike-eiwitten van SARS-CoV-2 Down- en Up-form structuren hebben. Deze analyses hebben ons begrip van de driedimensionale structuur van de spike-eiwitten verbeterd, maar de gedetailleerde moleculaire structuur van de sterk fluctuerende glycanen is nog steeds niet begrepen, en in feite blijft de rol van glycanen in het proces van celinvasie onduidelijk.

Om hun rol beter te begrijpen, het onderzoeksteam onder leiding van Yuji Sugita van R-CCS voerde moleculaire dynamische simulaties uit voor de Down- en Up-form structuren van de eiwitten, met behulp van twee supercomputers:Fugaku aan de R-CCS en Oakforest-PACS aan de Universiteit van Tokio. Met behulp van deze krachtige machines, ze voerden moleculaire dynamische simulaties uit van de spike-eiwitten op een tijdschaal van 1 microseconde (een miljoenste van een seconde).

Uit de berekeningen ze waren in staat om specifieke glycaan-gebonden aminozuren in het spike-eiwit te identificeren die een belangrijke rol spelen bij het stabiliseren van de structuur van het receptorbindende domein. Hun resultaten suggereerden dat de conformationele verandering in de Up-form-structuur wordt aangedreven door elektrostatische afstoting tussen de domeinen, en dat glycanen die de Down-vormstructuur stabiliseren, worden losgemaakt en vervangen door andere glycanen nadat de domeinen zijn verplaatst. De studie leverde dus nieuwe inzichten op in hoe glycanen de dynamische structuur van eiwitten helpen stabiliseren.

Volgens Sugita, "We moeten betere preventieve en therapeutische middelen ontwikkelen om een ​​einde te maken aan de pandemie. Het zou heel nuttig zijn om medicijnen te kunnen ontwerpen die rekening houden met de structurele veranderingen van spike-eiwitten, door de neerwaartse vorm te stabiliseren of de verandering naar de opwaartse vorm te remmen, bijvoorbeeld."

"Onderzoeksprojecten als deze, " hij voegt toe, "laat ons zien hoe de nieuwe generatie krachtige supercomputers ons in staat zal stellen nieuwe inzichten te verwerven in veel fenomenen door simulaties uit te voeren op een detailniveau dat voorheen onmogelijk zou zijn geweest."