Veel natuurlijke producten en medicijnen hebben een zogenaamd dicarbonyl-motief - in bepaalde gevallen echter, hun bereiding vormt een uitdaging voor organische chemici. In hun meest recente werk Nuno Maulide en zijn collega's van de Universiteit van Wenen presenteren een nieuwe route voor deze moleculen. Ze gebruiken geoxideerde zwavelverbindingen, hoewel zwavel niet in het eindproduct is opgenomen. De resultaten zijn nu gepubliceerd in Wetenschap .

Organische chemici zijn voortdurend op zoek naar nieuwe moleculen voor nieuwe medicijnen en materialen. Om moleculen te synthetiseren, ze zullen de functionele groepen die aanwezig zijn in het doelwit analyseren en dienovereenkomstig een geschikte strategie kiezen. Echter, voor sommige moleculen, het identificeren van een geschikte strategie kan een hele uitdaging zijn, bijvoorbeeld, wanneer de afstanden tussen de functionaliteiten in het molecuul niet overeenkomen met de "natuurlijke" polariteit van potentiële voorlopers.

Een klassiek voorbeeld is dat waar twee koolstof-zuurstof dubbele bindingen (ook wel "carbonyl" groepen genoemd) gescheiden zijn door vier koolstofatomen. "Deze 1, 4-dicarbonylverbindingen zijn aanzienlijk moeilijker te maken dan de overeenkomstige 1, 3- of 1, 5-analogen, en dit is iets wat we elke student in Organische Chemie I aan de Universiteit van Wenen leren, " zegt Nuno Maulide, hoogleraar organische synthese aan het Instituut voor Organische Chemie van de universiteit.

Om deze motieven in het lab te maken, er bestaat geen goede strategie. "Wat we onze studenten leren, is dat de polariteitsinversie van een van de reactiepartners vereist is, maar er is geen echt goede oplossing voor het probleem, " zegt Maulide. Dit is een ernstig probleem, als 1, 4-dicarbonylen komen voor in veel natuurlijke producten, geneesmiddeldoelen en verschillende enzymremmers die in geneesmiddelen worden gebruikt.

Nuno Maulide en zijn collega's van de afdeling Organische Chemie van de Universiteit van Wenen hebben nu een nieuwe synthetische route naar deze structuren ontwikkeld met behulp van reagentia die sulfoxiden worden genoemd, een geoxideerde soort zwavel. "Wat onze methode zo fascinerend maakt, is dat zwavel een beslissende rol speelt bij de reactie, maar het komt niet eens voor in het uiteindelijke molecuul, " legt Immo Klose uit, DOC-fellow van de Oostenrijkse Academie van Wetenschappen en co-eerste auteur van de studie. "Dit is ook wat deze reactie intrigerend maakt, omdat het op het eerste gezicht niet duidelijk is hoe de grondstoffen het product vormen, "zei Klose. Inderdaad, tijdens de reactie, zwavel verlaat het reactieve molecuul op een zogenaamde "spoorloze" manier, wat betekent dat het niet aanwezig is in de eindproducten.

Niet alleen is de sulfoxidepartner kritisch in de reactie, de onderzoekers hebben aangetoond dat door de juiste startsulfoxide te kiezen, elk van de vier mogelijke isomeren van het product kan selectief worden verkregen. "Onze sulfoxidereagentia hebben twee posities die kunnen worden gewijzigd:de zwavel zelf en de twee koolstoffen die ermee verbonden zijn. Dit geeft ons vier mogelijke combinaties, " legt Dainis Kaldre uit, voormalig postdoc aan het Institute of Organic Chemistry en co-eerste auteur. "Het mooie is, door te wisselen tussen deze 4 mogelijke combinaties, we stemmen de reactie effectief af om selectief elk van de vier mogelijke configuraties van het eindproduct te leveren, ", zegt Kaldre. Dit maakt de methode extreem algemeen en krachtig.

Nieuwe medicijnmoleculen ontgrendeld

"De flexibiliteit van onze methode kan nu worden gebruikt om een ​​adembenemende hoeveelheid moleculen te maken die voorheen niet eens denkbaar waren, ", legt Maulide uit. Dat heeft de groep al laten zien in het eerste bericht in het journaal Wetenschap , waarin ze een eenvoudige manier demonstreren om matrixmetalloproteïnaseremmers te maken. "Er was geen goede manier om deze verbindingen te maken. In het bijzonder, het was erg moeilijk om selectief een specifieke configuratie te maken; nu, met onze methode, we kunnen elk van de 4 mogelijkheden maken, naar believen, ' zegt Maulide.

De reactieve soorten waarmee de sulfoxiden worden gecombineerd, zijn enigszins exotische tussenproducten die 'vinylkationen' worden genoemd.

"Het is opmerkelijk hoe fundamenteel onderzoek naar 'exotische moleculen' zo gemakkelijk kan leiden tot doorbraken voor de samenleving. Dit is een zeer welkome - en tijdige - herinnering aan de enorme waarde die ligt in investeren in fundamenteel onderzoek, ’, concludeert Maulide.