Een vormveranderend immuunsysteem-eiwit genaamd XCL1 is honderden miljoenen jaren geleden geëvolueerd van een voorouder met één vorm. Nutsvoorzieningen, onderzoekers van het Medical College of Wisconsin (MCW) ontdekten de moleculaire basis voor hoe dit gebeurde. Tijdens het proces ontdekten ze principes die wetenschappers kunnen gebruiken om speciaal gebouwde transformatoren op nanoschaal te ontwerpen voor gebruik als biosensoren, componenten van moleculaire machines, en zelfs therapieën. De bevindingen zijn vandaag gepubliceerd in Wetenschap . De primaire en senior auteurs van het manuscript, respectievelijk, zijn MCW-onderzoekers Acacia Dishman, MD-Ph.D. student, en Brian Volkman, doctoraat, hoogleraar biochemie.

Moleculaire schakelaars kunnen worden gebruikt om kanker op te sporen, machines op nanoschaal bouwen, en zelfs mobiele computers bouwen. Veel momenteel beschikbare moleculaire schakelaars, echter, vertrouwen op transcriptie en vertaling om in te schakelen, " en cellulaire afbraak om "uit te schakelen, " wat betekent dat ze langzaam en soms onomkeerbaar werken. Ze aanzetten is als naar de winkel rijden, een gloeilamp kopen, terug naar huis gaan en het erin schroeven; en ze uitschakelen is als wachten tot de lamp doorbrandt. Onderzoeksinspanningen in het veld zijn dus gewijd aan het ontwikkelen van moleculaire schakelaars die meer werken als het aanzetten van een lichtschakelaar, en uit, en weer verder. Een manier om dergelijke schakelaars te bouwen, is door metamorfe eiwitten te gebruiken:eiwitten die meer dan één afzonderlijke 3D-vorm kunnen aannemen, zelfs onder identieke fysiologische omstandigheden. Maar tot nu toe was het moeilijk om een ​​workflow te definiëren voor opzettelijk ontwerp van metamorfe eiwitten die zouden kunnen dienen als transformatoren op nanoschaal die zijn geoptimaliseerd om specifieke biomedische functies uit te voeren.

Dishman en collega's zochten inspiratie uit de natuur om de moleculaire principes te begrijpen die nodig zijn om eiwitten te maken die in evenwicht een van de twee stabiele vormen kunnen aannemen. Ze bestudeerden de evolutie van een natuurlijk voorkomend metamorf eiwit genaamd XCL1, die twee belangrijke en verschillende functies vervult in het menselijke immuunsysteem. Eén conformatie speelt een rol bij het direct doden van indringers zoals virussen en bacteriën, terwijl een tweede dendritische cellen aantrekt om vreemde antigenen te herkennen en de cellen te doden, zoals kankercellen, ze presenteren. Terugkijkend in de evolutionaire tijd, ontdekte het MCW-team dat XCL1 is geëvolueerd van een oude, eiwit met een enkele structuur. Toen, ongeveer 200 miljoen jaar geleden, kreeg XCL1 de kracht om van gedaante te veranderen. Door in te zoomen op het precieze historische tijdstip waarop het eiwit begon te verschuiven tussen twee vormen, de onderzoekers konden de moleculaire code ontcijferen waardoor de moleculaire voorouders van het menselijke XCL1-eiwit een transformator konden worden.

Bij het kraken van deze code, schotelman, et al. hebben een "instructiehandleiding" geschetst voor het construeren van metamorfe eiwitten. Deze principes zouden nuttig moeten zijn in een verscheidenheid aan toepassingen, van het ontwikkelen van biosensoren tot het bouwen van machines op nanoschaal. Het kan nu mogelijk zijn, bijvoorbeeld, om een ​​microscopische biobot te ontwerpen waarin een transformatoreiwit is verwerkt dat fungeert als een medicijnafgiftevehikel:in één conformatie aanwezig in de bloedsomloop, de lading kankerdodende medicijnen zou geïsoleerd blijven in de laadbak. Bij het naderen van een tumor, signalen van de kankercellen zouden het metamorfe eiwit in zijn andere conformatie veranderen, het medicijn precies op de tumorplaats vrijgeven en de schade aan normale weefsels vermijden die kankerpatiënten ziek kunnen maken.

"Het was een eer om aan dit project te werken, " zegt Dishman, een vierdejaars student in de opleiding tot arts-wetenschapper van MCW. "Onze ontdekkingen verdrijven een aantal lang gekoesterde misvattingen over fold-switching-eiwitten en hun rol in de evolutionaire biologie. Deze resultaten suggereren dat er mogelijk veel meer vormveranderende eiwitten in de wereld zijn dan we ooit hadden verwacht. Dit project is al bijna een decennium en het was de moeite waard om enkele van de moeilijke vragen over de evolutie van XCL1 op te lossen.Brian gaf me de vrijheid om ideeën na te streven waarvan ik dacht dat ze interessant waren en om het verhaal te vertellen op manieren die de normen in ons vakgebied uitdagen, en daar ben ik dankbaar voor. Ik ben verheugd dat deze bevindingen worden gepubliceerd in de bredere wetenschappelijke gemeenschap en ik hoop dat we technologieën kunnen ontwikkelen die deze concepten rechtstreeks toepassen in het voordeel van patiënten."

voegt Volkman toe, senior auteur en directeur van het MCW-programma in Chemische Biologie, "Acacia's" Wetenschap papier is het hoogtepunt van werk dat vele jaren heeft geduurd. Het doet niets af aan haar grote prestatie om erop te wijzen dat andere getalenteerde mensen de basis hebben gelegd, en ik ben ze allemaal dankbaar, vooral Rob Tyler, die de studie van XCL1-vooroudereiwitten lanceerde. Ik ben het met Acacia eens dat haar paper waarschijnlijk een belangrijke mijlpaal zal worden voor de studie van metamorfe eiwitten. Haar werk laat zien dat fold-switching geen biologisch ongeluk is, maar een eigenschap die kan worden behouden en geoptimaliseerd over evolutionaire tijdschalen. Ik verwacht dat haar paper een alternatieve opvatting dat metamorfe eiwitten alleen als tijdelijke, tussenstappen in het ontstaan ​​van nieuwe eiwitstructuren."