Een internationaal team van wetenschappers onder leiding van de ESRF, de Europese Synchrotron, hebben ontdekt hoe het ECSIT-eiwit het gedrag dicteert van eiwitten die verband houden met de energieactiviteit in mitochondriën, die grotendeels wordt aangetast bij de ziekte van Alzheimer. Hun resultaten worden vandaag gepubliceerd in Angewandte Chemie .

De oorsprong van de meest voorkomende vorm van de ziekte van Alzheimer, die goed is voor 95% van de gevallen, is ondanks tientallen jaren van wetenschappelijke studies nog steeds niet duidelijk. "Voordat je de pathologie begrijpt, we moeten de biologie begrijpen, " legt Montse Soler López uit, een wetenschapper die onderzoek leidt naar de ziekte van Alzheimer bij de ESRF. "Het enige waar we zeker van zijn, is dat de meest voorkomende vorm van Alzheimer verband houdt met veroudering, " stelt ze vast.

Dus hebben onderzoekers zich gericht op delen van het lichaam die dramatisch achteruitgaan met de leeftijd. neuronen, bijvoorbeeld, zijn langlevende cellen, wat betekent dat ze zichzelf niet vernieuwen zoals andere cellen doen. Neuronen herbergen mitochondriën, die zogenaamde 'krachtcentrales van de cel' zijn vanwege hun actieve rol bij het opwekken van energie in het lichaam. Met tijd, mitochondriën lijden aan oxidatieve stress en dit leidt tot hun storing. Onlangs is ontdekt dat mensen met de ziekte van Alzheimer een opeenhoping van amyloïden kunnen hebben in de mitochondriën (voorheen werd gedacht dat amyloïden zich alleen buiten de neuronen bevonden). Montse Soler López probeert te achterhalen of er een verband is tussen mitochondriale disfunctie, aanwezigheid van amyloïden en vroege ziektesymptomen. "Wij geloven dat het slecht functioneren van de mitochondriën 20 jaar kan plaatsvinden voordat de persoon symptomen van de ziekte vertoont."

Het team van de ESRF heeft de krachten gebundeld met wetenschappers van het Institut de Biologie Structurale (CNRS, CEA, Université Grenoble Alpes), Grenoble Institut des Neurosciences en het European Molecular Biology Laboratory (EMBL) om de eiwitten te bestuderen die betrokken zijn bij het ademhalingscomplex waarmee mitochondriën energie kunnen genereren. De manier waarop mitochondriën werken is als volgt:ten eerste, 'helper'-complexen creëren ademhalingscomplexen, die vervolgens energie creëren in de vorm van ATP. Soler López en haar team concentreerden zich op een eiwit genaamd ECSIT, die de sleutel is in het immuunsysteem en lijkt te 'socialiseren' of interactie aan te gaan met veel eiwitten.

Met behulp van de ESRF cryo-elektronenmicroscoop en Small Angle X-ray Scattering op de bundellijn BM29 van de ESRF, de onderzoekers slaagden erin om de rol van ECSIT in mitochondriale activiteit te ontcijferen. "We hebben ontdekt dat ECSIT een belangrijke rol speelt bij het samenstellen van het 'helper'-complex, die het ademhalingscomplex 1 zal assembleren, het grootste complex van de ademhalingsketen in de mitochondriën. In het 'helper'-complex bevinden zich verschillende eiwitten, en we hebben ontdekt dat ECSIT de functie van de eiwitten reguleert, zodat ze het werk doen dat ze moeten doen, ", legt Soler López uit.

Een van deze eiwitten is ACAD9. Dit is een eiwit dat kan werken om vetzuren te oxideren of om het ademhalingscomplex te assembleren. Soler López en haar collega's ontdekten dat ECSIT de oxiderende functie afsluit, zodat het eiwit zich kan concentreren op het samenstellen van het ademhalingscomplex. "Als ECSIT geen actie heeft ondernomen, het zou een puinhoop zijn, met eiwitten die meerdere dingen tegelijk doen, dus ECSIT is eigenlijk cruciaal in het hele ademhalingscomplex en daarom, in mitochondriale activiteit, " zij voegt toe.

Ze ontdekten ook dat ECSIT erg gevoelig is voor de aanwezigheid van amyloïden. "We denken dat wanneer de amyloïden in de mitochondriën verschijnen, ECSIT gaat in overdrive, het ademhalingsmechanisme duwen om de mitochondriën te beschermen tegen de schadelijke invasie. Als het mechanisme niet goed wordt gecontroleerd, kan het destructief worden en uiteindelijk het neuron vernietigen. Maar we zijn dit nog aan het onderzoeken, het is de volgende stap in ons onderzoek, " besluit Soler López.