De ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson zijn beide voorbeelden van amyloïde ziekten, waar slecht functionerende eiwitten zich ophopen om fibrillen en grotere aggregaten te vormen die amyloïde plaques worden genoemd. In het journaal Biofysische chemie onderzoekers van de Universiteit van Leeds, VK, bekijk de voortgang in methoden voor het bestuderen van cruciale maar vluchtige tussenproducten bij de vorming van deze fibrillen.

Amyloïde plaques hopen zich op in de ruimte buiten en tussen hersencellen bij degeneratieve hersenziekten. Recent bewijs suggereert dat de plaques ook in cellen kunnen voorkomen. Hoewel het best bekend staat om het verband met degeneratieve hersenziekten, amyloïde is ook betrokken bij ziekten van andere organen, waaronder schade aan de pancreas bij type 2-diabetes en de gewrichten bij dialysegerelateerde amyloïdose.

Krachtige voorlopers

Aangenomen wordt dat de schadelijke vormen van amyloïde afkomstig zijn van normale eiwitten die verkeerd worden gevouwen op een manier waardoor ze kunnen aggregeren tot de persistente fibrillen en plaques. De fibrillen assembleren uit kleinere clusters van eiwitten, oligomeren genaamd, maar deze bestaan ​​slechts kort voordat ze verder worden samengevoegd, waardoor ze moeilijk kunnen studeren.

"Deze vluchtige oligomere tussenproducten worden beschouwd als de belangrijkste bijdragers aan het ontstaan ​​van amyloïde ziekte, ", zegt Sheena Radford van het Astbury Centre for Structural Molecular Biology van Leeds University, een corresponderende auteur van de recensie. Onderzoekers willen daarom graag manieren vinden om de oligomeren te bestuderen.

De recensie is geschreven voor een speciale uitgave van biofysische chemie ter ere van het leven van professor Sir Christopher Dobson, een belangrijke pionier op het gebied van amyloïden die stierf in 2019. "Chris was mijn postdoctorale mentor, " zegt Radford, "Dus ik en mijn co-auteurs waren verheugd om een ​​bijdrage te kunnen leveren aan de Special Issue."

Methoden en inzichten ontstaan

Een uitdaging bij het begrijpen van de oligomeren is om ze te identificeren in complexe moleculaire mengsels. De auteurs bespreken verschillende hoofdmethoden. Bijvoorbeeld, kernmagnetische resonantiespectroscopie detecteert de moleculen met behulp van de radiogolfsignalen die ze kunnen absorberen wanneer ze in een sterk magnetisch veld worden geplaatst. Fluorescentiespectroscopie onthult fluorescerende kleurstoffen die selectief kunnen worden gehecht aan individuele moleculen van belang. Andere zeer gespecialiseerde procedures kunnen op dezelfde manier de aanwezigheid van afzonderlijke moleculen detecteren.

In een tweede belangrijke strategie, een verscheidenheid aan chemische en biologische interventies kan worden gebruikt om specifieke oligomeren aan te moedigen zich in ongewoon grote hoeveelheden te vormen, waardoor de zuivering van monsters voor gedetailleerd onderzoek mogelijk is. De hier genoemde methoden zijn belangrijke voorbeelden van het brede scala aan technieken die de wereld van amyloïde-vormende oligomeren steeds meer openstellen voor onderzoek door onderzoekers.

Het overzichtsartikel is grotendeels gericht op de methoden om dat onderzoek uit te voeren, in plaats van de resultaten die ze onthullen. In het algemeen, echter, de auteurs benadrukken dat er significante inzichten ontstaan ​​in zowel de precieze structuren als de biologische functies en toxische effecten van de oligomeren. "We hopen dat de technieken die we beoordelen het basisbegrip van eiwitaggregatie zullen verbeteren om de weg te openen naar beter ontworpen therapieën voor amyloïde ziekte, " zegt Andrew Wilson, de tweede corresponderende auteur, nadruk op het uiteindelijke klinische doel.

Radford wijst erop dat, hoewel de meest prominente amyloïde ziekte, Alzheimer, werd meer dan een eeuw geleden voor het eerst geclassificeerd, technieken om amyloïde in atomaire details te bestuderen, zijn pas de afgelopen vijf jaar ontstaan. De relatief jonge onderzoeksinspanning die gebruikmaakt van de technieken die in dit artikel worden besproken, zal naar verwachting binnenkort veel meer belangrijke inzichten opleveren.