Te veel of te weinig ijzer in het lichaam kan leiden tot ziekte, maar organismen hebben manieren ontwikkeld om het ijzergehalte in balans te houden. Ferroportine, de enige bekende ijzerexporteur die ijzer in de bloedbaan afgeeft, is een cruciaal onderdeel van ijzer-balancerende mechanismen.

Op zoek naar een beter begrip van ijzerregulatie, een team onder leiding van onderzoekers van het Baylor College of Medicine analyseerde de 3D-structuur van een zoogdier-ferroportine, het onthullen van onverwachte kenmerken en een nieuw werkingsmechanisme dat de ontwikkeling van innovatieve therapeutische strategieën kan leiden. De studie verschijnt in Natuurcommunicatie .

"Meer dan 60 mutaties in het ferroportine-gen zijn in verband gebracht met menselijke ziekten. Sommige van die mutaties maken ferroportine ongevoelig voor hepcidine, een in de lever gesynthetiseerd peptidehormoon dat bijdraagt ​​aan de regulatie van ferroportine, " zei de corresponderende auteur Dr. Ming Zhou, Ruth McLean Bowman Bowers hoogleraar biochemie en moleculaire biologie. Zhou is ook lid van het Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center in Baylor.

Ferroportin en hepcidine coördineren hun activiteiten om het ijzer in het lichaam in de juiste balans te houden. Ferroportine exporteert ijzer naar het bloed, en hepcidine controleert dat de export de behoeften niet overtreft. Als het niet reageert op hepcidine, ferroportine blijft actief. Bijgevolg, het lichaam is belast met ijzer, een aandoening die ijzerstapelingsziekte wordt genoemd.

"We willen het proces van regulering van ijzertransport beter begrijpen door te kijken naar de structuur van ferroportine, " zei co-eerste auteur Dr. Yaping Pan, assistent-professor biochemie en moleculaire biologie bij Baylor. "Noch de structuur van ferroportine, noch de structuur van ferroportine en hepcidine samen zijn beschreven. Een nadere blik op deze structuren zou nieuwe inzichten opleveren in hoe ferroportine werkt en hoe hepcidine zijn activiteit reguleert, het openen van mogelijkheden voor nieuwe benaderingen om ijzerstapelingsziekte te behandelen."

Een uitdagend eiwit

De onderzoekers bestudeerden ferroportine van de primaat Filippijnse tarsier, wat voor meer dan 90 procent vergelijkbaar is met humaan ferroportine. Eerdere studies waarin gekeken werd naar bacteriële ferroportine en andere ijzertransporters hadden aangetoond dat deze eiwitten slechts één ijzerbindende plaats hebben, ze dragen één ijzeren groep tegelijk.

"We begonnen onze studie in de veronderstelling dat tarsier ferroportine ook één ijzerbindende plaats had en waren behoorlijk verbaasd over de resultaten van onze experimenten, " zei co-eerste auteur Jiemin Shen, afgestudeerde student in kwantitatieve en computationele biowetenschappen in het Zhou-lab.

Bijvoorbeeld, het team voerde experimenten uit om te bepalen hoe het veranderen van de ijzerbindende plaats de 3D-structuur van ferroportine zou beïnvloeden. Ze waren geïntrigeerd toen ze ontdekten dat het veranderen van de site niet veel effect leek te hebben, het tegenovergestelde van wat ze verwachtten. Toen we de structuur van ferroportine onthulden met cryo-elektronenmicroscopie, we realiseerden ons dat het twee ijzerbindende plaatsen heeft. Dit was een verrassing die de gegevens verklaarde die ons in verwarring hadden gebracht."

"We waren slechts één site aan het veranderen en het lijkt erop dat de andere site nog steeds bezig was met het binden van ijzer, dus we zagen niet veel verandering in de structuur van ferroportine, ' zei Sheen.

Een tweede zeer opwindende ontdekking was dat het werkingsmechanisme van spookdier ferroportine verschilt van die gerapporteerd voor andere ijzertransporters, ' zei Zhou.

"De export van ijzerionen ferroportine heeft twee positieve elektrische ladingen. We ontdekten dat wanneer ferroportine ijzerionen exporteert, protonen, die een positieve lading hebben, worden naar de cel getransporteerd, het in evenwicht brengen van de lasten en het faciliteren van verdere ijzerexport, ' zei Pan.

"We gebruiken deze nieuwe structurele en functionele bevindingen om kandidaten met kleine moleculen te identificeren die ferroportine kunnen reguleren. We bestuderen ook menselijk ferroportine, "Zei Zhou. "Dit project heeft een goed potentieel om de bevindingen naar het bed te vertalen."