Het online coververhaal van wetenschappelijke vooruitgang deze week bevat een conceptueel gastro-intestinaal (GI) microdevice, ontwikkeld door een onderzoeksteam voor verlengde medicijnafgifte. Het is bewezen dat platforms voor medicijnafgifte voor verlengde medicijnafgifte een uitdaging zijn om te ontwikkelen in bio-engineering vanwege bewegingen van het maagdarmkanaal (GI) en de daaruit voortvloeiende eliminatie uit het lichaam. In een nieuw rapport Arijit Ghosh en een team van interdisciplinaire onderzoekers in chemische en biomoleculaire engineering, gastro-enterologie en hepatologie, materiaal kunde, medicijnontdekking en neurologie aan de Johns Hopkins University in de VS rapporteerde nieuwe met medicijnen geladen apparaten die bio-geïnspireerd zijn door de grijpmechanismen van parasitaire rondwormen die bekend staan ​​​​als haakwormen. De parasieten kunnen gedurende langere tijd in de dunne darm blijven hangen en zich voeden met het bloed van hun gastheer.

Ghosh et al. ontwierpen en ontwikkelden een aangrijpende constructie die ze theragrippers noemden om hun klauwen in het slijmvlies van het darmkanaal te graven. De apparaten grepen aan als reactie op lichaamswarmte of andere biologische signalen en gaven medicijnen vrij in het GI-lumen. Als proof-of-concept, ze toonden aan hoe de apparaten 24 uur lang aan het maagdarmkanaal van levende ratten vasthielden en toonden een zesvoudige toename van de eliminatiehalfwaardetijd van een niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel dat wordt gebruikt om matige pijn te verlichten. Het werk toonde aan dat het apparaat het medicijn hielp om voor een aanzienlijk langere tijd in het lichaam te blijven. Het werk levert eersteklas bewijs over zelfvergrendelende microdevices om langdurige en verbeterde medicijnafgifte effectief te verbeteren.

Geneesmiddelen toedienen in het maagdarmkanaal

In dit werk, Ghosh et al. werden geïnspireerd door het biomechanisme van Ancylostoma duodenale (haakwormen) die tot twee jaar in de menselijke darm verblijven. Het werk presenteerde het eerste preklinische bewijs van vergrendelingshulpmiddelen op submillimeterschaal voor verbeterde afgifte en retentie van geneesmiddelen in vivo. Toediening van geneesmiddelen via het maagdarmkanaal kan de therapietrouw verbeteren in vergelijking met injectables, wat resulteert in een betere behandeling. Geneesmiddelen die via het maagdarmkanaal worden toegediend, zorgen voor een efficiënte absorptie en systemische circulatie dankzij het enorme darmoppervlak en de rijke vascularisatie van het slijmvlies van het maagdarmkanaal. Bijvoorbeeld, wetenschappers hadden eerder mucuspenetrerende deeltjes (MPP's) ontwikkeld voor een betere retentie, hoewel dergelijke apparaten na een dag werden verwijderd vanwege het opruimen van de onderliggende slijmlaag. Er bestaat daarom momenteel een dringende behoefte om uitgebreide medicijnafgiftesystemen te ontwikkelen.

Het experiment:Theragrippers ontwikkelen

Om automatische vergrendeling in het GI-lumen te bereiken, Ghosh et al. vertrouwden op de thermisch geactiveerde vrijgave van het apparaat. Ze bevestigden een pleister voor het laden van medicijnen op de microactuators om ketorolac (een pijnstiller) als modelmedicijn af te geven. De theragrippers werden 24 uur in de dikke darm vastgehouden, waardoor aanzienlijke blootstelling aan het medicijn, resulterend in een 10 keer hogere ketorolac-plasmaconcentratie 12 uur na toediening. Het proof-of-concept werk valideerde de actieve, vormveranderende en zelfsluitende theragrippers voor verlengde medicijnafgifte in het maagdarmkanaal. De wetenschappers gebruikten meerdere scherpe microtips om de theragrippers te ontwerpen die ervoor zorgden dat ze zich aan het GI-slijmvlies hechten, net als haakwormen. Ze bedekten de dikke, stijve segmenten en dubbellaagse scharnieren van de theragrippers met een warmtegevoelige waslaag. De paraffine- of waslaag aan het oppervlak van het apparaat werd na implantatie zachter bij lichaamstemperatuur om autonoom de klauwen in het maagdarmkanaal van het diermodel te activeren.

Het team gebruikte hybride materialen met een metaalpolymeer gemaakt van goud en chroom en met een medicijn-eluerende polymeerpleister voor de gecontroleerde afgifte van medicijnen. De kleefkracht van het met geneesmiddel beladen polymeer aan de onderliggende metalen steiger verhinderde delaminatie (verwijdering) van de geneesmiddelpleister tijdens GI-peristaltiek. De materialen waren biocompatibel zonder potentiële toxiciteit voor medicijnafgifte. Het team selecteerde de rectale toedieningsweg van het apparaat die het meest voorkomt bij pediatrische patiënten en bij therapeutische interventies voor colitis ulcerosa.

Ghosh et al. eerst de porositeit van de elektrolytische pleister op het apparaat afgesteld om geneesmiddelen gedurende 24 uur te laden en af ​​te geven. Ze gebruikten ketorolac, een door de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurde, niet-steroïde, ontstekingsremmend geneesmiddel als modelkandidaat met een hoog klaringsprofiel (halfwaardetijd van minder dan 3 uur) voor in vivo experimenten in een knaagdiermodel. De poriegrootte van het polymeer vergemakkelijkte de afgifte van aanzienlijke hoeveelheden ketorolac met een aanvaardbare snelheid, en het team gebruikte theragrippers van 250 m voor in vivo medicijnafgifte bij ratten. De constructen waren 32 keer kleiner dan de typische colondiameter bij ratten en wogen ongeveer 300 g. Ghosh et al. de penetratie van de theragripper afgesteld door de parameters van het construct te variëren, en gebruikte de eindige-elementenmethode om de kracht te schatten die wordt gegenereerd door de vouwklauwen van het apparaat. Het team paste een beperking toe aan de punt van de theragripper om te voorkomen dat deze tijdens de simulaties vouwde en berekende de geschatte druk van elke theragripper-microtip op de dikke darm - die in het bereik van 0,4 tot 0,6 MPa lag. De resultaten wezen op hun potentieel om voldoende druk uit te oefenen om de mucosale barrière te doorbreken zonder de dikke darm te beschadigen.

Ex vivo and in vivo attachment followed by systemic drug delivery

The team performed ex vivo (experiments on tissue conducted externally in a laboratory) theragripper attachment studies using rat colon tissue and visualized surface penetration using scanning electron microscopy (SEM). During in vivo experiments in rats, Ghosh et al. deployed thousands of grippers in a single shot by using a pneumatic microfluidic controller (PMC). The team delivered the drug deploying theragrippers intrarectally via a pneumatic delivery system to jugular vein cannulated rats. The rat colon appeared normal at the sites of attachment, indicating the absence of tissue damage or inflammation. The team also conducted similar experiments with a porcine (pig) model to understand theragrippers as a resident device in the upper GI tract. During these investigations, the device transited through the esophagus in less than a minute and remained attached to the colon for up to a day. All experiments demonstrated the safe elimination of the grippers from the body through natural mucosal turnover. Each theragripper contained approximately 23 nanograms of ketorolac for sustained drug concentrations and showed delayed clearance compared with pristine ketorolac.

Op deze manier, Arijit Ghosh and colleagues developed a versatile platform of thermoresponsive theragrippers for drug dispersion in smaller conduits within the body. The team markedly improved the performance by altering the geometry, hydrogel matrix and drug formulation to observe drug release and the retention of grippers in the colon for 24 hours. Due to the thermoresponsive nature of theragrippers, the team will need to refrigerate the devices for immediate and long-term storage. They conducted proof-of-concept studies with the model drug ketorolac, which showed an increased half-life of almost 12 hours, the concept can be extended to other drugs. The new and versatile theragripper drug delivery system is based on self-latching in live animals and presents a new paradigm in drug administration.

© 2020 Wetenschap X Netwerk