In de zoektocht naar nieuwe medicijnen tegen ziekten als kanker, een Leids team heeft een nieuwe workflow ontwikkeld. Deze aanpak combineert kunstmatige intelligentie (AI) met moleculaire modellering en is geschikt voor het vinden van onbekende en innovatieve medicijnstructuren, bewezen de onderzoekers.

Doelwit tegen kanker

Met hun nieuwe methode de onderzoekers van het Leiden Academic Centre for Drug Research (LACDR) en het Leiden Institute of Advanced Computer Science (LIACS) konden vijf stoffen vinden met een remmende werking op een bepaald type kinase. Kinasen zijn enzymen die andere eiwitten aan- of uitzetten en een belangrijke rol spelen bij het ontstaan ​​van kanker. In hun publicatie in de Tijdschrift voor chemische informatie en modellering , het team keek naar de zogenaamde polyfarmacologie:de ontwikkeling van geneesmiddelen waarbij er meerdere doelen in het lichaam zijn (zie kader hieronder).

De uitdaging

Het begon in december 2017 met een uitdaging, zegt eerste auteur en Ph.D. kandidaat Lindsey Burggraaff. "Een non-profitorganisatie geleid door Amerikaanse universiteiten en verschillende farmaceutische bedrijven organiseert regelmatig uitdagingen, waaronder deze Multi-targeting Drug DREAM Challenge." De deelnemers kregen de opdracht om moleculen te vinden die aan meerdere kinasen binden. "Er zijn al stoffen gevonden die actief zijn op verschillende kinasen, maar ze lijken allemaal erg op elkaar, ", zegt Burggraaff. "Daarom wilden we nieuwe en originele hits vinden. Deze hits dienen dan als startpunt voor verder drugsonderzoek, als een sjabloon die je kunt optimaliseren."

Een nieuwe strategie

Omdat het team in een beperkte tijd nieuwe en originele moleculen wilde vinden, ze moesten ook een nieuwe strategie bedenken. Burggraaff:"Over het algemeen mensen kiezen voor machine learning of computationele chemie in hun zoektocht naar medicijnen. We argumenteren nu dat het in het geval van polyfarmacologie het beste is om de twee te combineren, zeker als je in korte tijd nieuwe structuren wilt vinden."

De computer trainen

Dit werkt als volgt:Burggraaff en haar afdeling gaven de LIACS-onderzoekers een oefenset, die bekende moleculen en hun eigenschappen bevatten. Met behulp van machinaal leren, de computerwetenschappers konden hun computermodel zo trainen dat het alleen de actieve moleculen uit de set haalde. Voor de uitdaging, datzelfde model pasten ze vervolgens toe op een database van meer dan tien miljoen stoffen. "Dit resulteerde in een kwart miljoen potentieel actieve moleculen. Een effectief eerste filter, ", zegt de promovendus.

Sleutel en slot

Daarna gingen de farmacologen van het LACDR aan de slag met structuurgebaseerd onderzoek. "Het gaat om simulatie van de structuur van je doelwit op de computer, in dit geval, kinase-enzymen, ", zegt Burggraaff. "De computer berekent of het geteste molecuul in het doelwit past, als een sleutel in een slot. Deze methode is veel gedetailleerder dan machine learning, maar neemt ook veel meer tijd in beslag. Daarom werkt de combinatie zo goed."

uiteindelijk, hun inspanningen leverden vijf moleculen op die activiteit vertoonden in laboratoriumtests. “Het bewijs dat onze nieuwe manier van werken nuttig kan zijn. het is niet beperkt tot kinase-onderzoek, het kan ook op grote schaal worden toegepast op andere doelen."

De samenwerking met LIACS stimuleerde de oprichting van het Centre for Computational Life Sciences (CCLS) – een cluster van ongeveer veertig wetenschappers, waaronder onderzoekers van het Instituut Biologie Leiden (IBL), het Mathematisch Instituut (MI), het Leids Instituut voor Chemie (LIC) en het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). "We spreken de wetenschappers van de afdeling Informatica regelmatig, dus zo is de samenwerking voor deze paper begonnen, ", zegt Burggraaff. Ze noemt het een succesvolle samenwerking. "We hadden maar drie maanden voor deze uitdaging, en veel werk te doen. Dus we hebben elkaar echt gepusht, ', zegt Burggraaff.

"De CCLS is een succesvol voorbeeld van hoe de verschillende klassieke disciplines naar elkaar toe groeien op het snijvlak van de informatica, " zegt Gerard van Westen, laatste auteur. "Met het SAILS-programma op dezelfde manier bundelen we de expertise van alle faculteiten op het gebied van AI, maar dan op het niveau van de hele universiteit. Je ziet dat er op heel verschillende gebieden vergelijkbare uitdagingen zijn die we samen kunnen oplossen." Burggraaff en Van Westen verwachten dat projecten als deze, waarin de expertise van verschillende wetenschappers wordt ingezet voor een concreet doel, leidt tot nieuwe inzichten en innovatieve medicijnen.