De Grignard-reactie wordt gebruikt om koolstof-koolstofbindingen te synthetiseren, een cruciale stap voor het maken van nieuwe moleculen voor academische en industriële toepassingen. Het vinden van efficiënte en selectieve methoden voor deze reactie, het gebruik van goedkope materialen en minimale energiebronnen is al meer dan 100 jaar het doel van de onderzoeksactiviteit. Ongelooflijk genoeg, de manier waarop de Grignard-reactie werkt, was tot nu toe onbekend. Zoals we het eindelijk begrijpen, manieren om het te verbeteren kunnen nu opengaan.

U hoeft geen chemicus te zijn om het belang van een koolstofsteiger te kennen. In feite, moleculen op basis van koolstof zijn niet alleen de essentiële bouwstenen van alle levende organismen, inclusief nucleïnezuren, vetten, eiwitten, enzymen, maar het zijn ook essentiële componenten van de meeste materialen voor het dagelijks leven, bijvoorbeeld koolwaterstofbrandstoffen, kunststoffen, of medicijnen. Als we geen koolstof-koolstofbindingen zouden kunnen synthetiseren, zou ons leven er heel anders uitzien. Stel je voor dat je niet in staat bent om de noodzakelijke medicijnen of enig licht materiaal voor dagelijks gebruik te maken!

Het begon allemaal 120 jaar geleden met de Grignard-reactie die voor het eerst de vorming van koolstof-koolstofbindingen op maat mogelijk maakte. Deze reactie wordt sindsdien veel gebruikt, en grondig bestudeerd, maar nooit helemaal begrepen.

De Nobelprijs voor scheikunde, maar zonder een goede uitleg

in 1900, Victor Grignard ontdekte dat magnesiummetaal oploste in ether in aanwezigheid van broomalkeen. De resulterende verbinding, die toen het Grignard-reagens werd genoemd, gereageerd met specifieke soorten moleculen (aldehyden of ketonen) om nieuwe producten te vormen, beschreven als afkomstig van de fusie van de twee oorspronkelijke soorten. Deze reactie, later de Grignard-reactie genoemd, werd als mededeling gepubliceerd in de "Comptes Rendus Hebdomadaires de l'Académie des Sciences" en was meteen een schot in de roos. in 1901, Grignard kreeg de Ph.D. titel van de Universiteit van Lyon, en elf jaar later, op 41-jarige leeftijd, de Nobelprijs voor de Scheikunde.

Vanaf dat moment, de Grignard-reactie is algemeen erkend, gegeven in alle basiscursussen scheikunde en veel gebruikt, en nog steeds vormt het de wereld van de organische chemie.

"Het niet begrijpen van de moleculaire basis van zo'n fundamenteel proces is erg frustrerend voor chemici. een dergelijk gebrek aan kennis verhindert dat wetenschappers manieren ontwikkelen om het proces te optimaliseren, " zegt professor Odile Eisenstein, een van de wetenschappers achter het onderzoek.

De juiste vraag stellen, naar de juiste mensen, op het juiste moment

Vijf jaar geleden, Professor Odile Eisenstein gaf een seminar aan de Universiteit van Oslo. Naar aanleiding van een vraag over complexiteit in de chemie door professor Mats Tilset, ze presenteerde de Grignard-reactie als een prototypisch voorbeeld van een systeem dat te complex is om te begrijpen. Deze uitspraak wekte de nieuwsgierigheid van professor Michele Cascella die in het publiek zat, en die besloot om een ​​kijkje te nemen. Een samenwerking was geboren.

"Ik denk dat de naam van de Grignard-reactie een belletje doet rinkelen in de geest van elke scheikundige. Het is waarschijnlijk de eerste organisch-chemische reactie waar ik over heb gehoord, als student, ' zegt Cascella.

Computationele methoden om in te zoomen op experimentele chemie

Zelfs als de chemische samenstelling van het Grignard-reagens bekend is, het was niet mogelijk om de driedimensionale structuur te bepalen. In feite, experimenten geven aan dat er veel structuren bestaan ​​die continu in elkaar overgaan, een proces dat de naam 'Schlenk-evenwicht' draagt. De situatie wordt verder gecompliceerd door bewijs dat dit evenwicht wordt beïnvloed door de verschillende groepen die aan het centrale magnesiumatoom zijn gekoppeld, en door het oplosmiddel.

Eisenstein en Cascella besloten het probleem aan te pakken met behulp van computersimulaties. Zowel het reagens als het oplosmiddel op een realistische manier modelleren, ze waren in staat om de meerdere chemische soorten te detecteren tijdens het Schlenk-evenwicht. belangrijk, hun studie identificeerde dat het hele proces wordt bepaald door oplosmiddelmoleculen die zich combineren tot, of losmaken van, de magnesiumatomen. Dus, de dans van oplosmiddel drijft de uitwisseling van partners voor het magnesiumatoom aan, waardoor het Schlenk-evenwicht ontstaat, en resulterend in de verschillende verbindingen die in de oplossing aanwezig zijn.

De dans van het Grignard-reagens

Wetende dat het Grignard-reagens geen enkele goed gedefinieerde verbinding is, eerder een steeds veranderende danser, het werd mogelijk om naar de reactie te kijken. Deze taak stelde andere verschillende uitdagingen op verschillende niveaus van complexiteit. Welk danserspaar in het Schlenk-ballet zou het snelst van partner wisselen? Betekenis, welke verbindingen die in oplossing aanwezig zijn, reageren echt, en hoe?

"Een van de voordelen van een computationele studie is dat je niet wordt beperkt door de fysieke realiteit, je kunt systematisch meerdere hypothesen testen, en pas achteraf bepalen wat het beste is, ' zegt Cascella.

Door computersimulaties vergezeld van hoogwaardige kwantumchemiegegevens, dankzij een samenwerking met professor Jürgen Gauss (Johannes Gutenberg-Universiteit Mainz, Duitsland), het was mogelijk om een ​​reeks kernpunten vast te stellen. Eerst, bijna alle dansende paren zullen uiteindelijk stabiele koolstof-koolstofbindingen vormen, wat betekent dat alle moleculen geproduceerd door het Schlenk-evenwicht de vorming van koolstof-koolstofbindingen bevorderen, hoewel tegen verschillende tarieven. Tweede, verschillende partners in de dans vragen om verschillende danspassen; betekenis, verschillende substraatmoleculen zullen reageren volgens verschillende mechanismen die worden gekenmerkt door heterolytische of homolytische splitsing van de magnesium-koolstofbinding (de twee elektronen van de binding gaan naar de koolstof, of worden gelijkelijk verdeeld tussen het magnesium en de koolstof).

"Wat altijd bekend is geweest als de Grignard-reactie is, in werkelijkheid, een groep reacties die gelijktijdig plaatsvinden in hetzelfde monster, ' zegt Cascella.

Hun studies toonden aan dat, in tegenstelling tot andere veelvoorkomende reacties, in dit geval stuurt het oplosmiddel het hele chemische proces aan. Dit was ook een van de redenen waarom de Grignard-reactie zoveel jaren mysterieus bleef:"Systemen die worden gedomineerd door het oplosmiddel zijn moeilijk te bestuderen, punten Eisenstein. Hun structuur verandert voortdurend, en de meeste experimentele methoden zijn (nog) niet goed genoeg om te zien wat er werkelijk gebeurt. Net alsof je een foto probeert te maken van een zwerm vogels met een te lange sluitertijd. Het enige wat je op de foto kunt zien is een wazige warboel van veren en vogelachtige vormen, maar je kunt niet beslissen hoeveel vogels je hebt, hoe ze vliegen, of zelfs welke soort het is. Daar kunnen we niets uit opmaken. Dat is waar computationele methoden een voorsprong hebben."

Een koude zaak die heet wordt

Het identificeren van het mechanisme van deze reactie is niet het einde van het verhaal; liever, het is nog maar een begin.

"We hebben net de oppervlakte bekrast, ", zegt Eisenstein. Het is al lang bekend dat de organometaalreacties kunnen worden versterkt met een grote verscheidenheid aan additieven, zoals zouten, derivaten van andere metaalverbindingen, etc. Additieven kunnen sneller reageren, en schoner. Echter, niemand weet echt hoe ze werken. Nu we voldoende begrip hebben van de Grignard-reactie, we kunnen hieruit construeren. Als we eenmaal weten hoe we een cake moeten bakken, we kunnen het lekkerder en mooier maken. Met andere woorden, we kunnen de rol van additieven begrijpen, en hopelijk nieuwe voorstellen."

"Voor de toekomst, dit betekent dat er misschien manieren zijn om verbeteringen voor de reactie te voorspellen, met alle gevolgen van dien op plaatsen waar de synthese van moleculen nodig is, zoals in de medische chemie en in de industrie. Deze reactie is prototypisch voor veel andere reacties met metalen, "zegt Cascella. "En, onverwacht, we ontdekten dat de meest reactieve soort een zeer vergelijkbare vorm en structuur heeft als de actieve plaats van een groep enzymen die cruciaal zijn voor ons bestaan:de endonucleasen."

Endonucleasen zijn enzymen die het DNA in onze cellen verwerken, en ze katalyseren het verbreken/vormen van bindingen met magnesium als de belangrijkste cofactor, net als in de Grignard-dans. Dit opent spannende mogelijkheden om de evolutie van deze enzymen te begrijpen. Waarschijnlijk zijn ze begonnen met het gebruik van minder complexe, minder efficiënte routes van de reactie, en vervolgens geleidelijk geëvolueerd door de meest efficiënte te selecteren. Anderzijds, het ontwerpen van liganden rond de magnesiumatomen die de structuur van de enzymen nabootsen, zou een uitstekende route kunnen zijn voor de verbetering van de Grignard-reactie zelf.

Zo oud als het kan zijn, de Grignard-reactie bevestigt vandaag de dag als een grote inspiratiebron voor chemici.

Beide publicaties over het Schlenk-evenwicht en de Grignard-reactie zijn open access.