Nieuwe simulaties door wetenschappers van Rice University vertellen een verhaal over twee taus en hoe ze zich verhouden tot neurologische aandoeningen.

Hun werk suggereert dat tau-eiwitten een van de twee paden volgen om aggregaten te vormen waarvan wordt vermoed dat ze bevorderen, en misschien veroorzaakt, Ziekten van Alzheimer en Pick (ook bekend als frontotemporale dementie). Waarom precies blijft een mysterie, maar het uitzoeken biedt de mogelijkheid om hun lot te beheersen.

Tau-eiwitten, vooral in neuronen, reguleren voornamelijk microtubuli, de filamenten die dienen als wegen voor lading in een cel en deling vergemakkelijken. Maar ze zijn er in vele vormen en, zoals het blijkt, deze kunnen op verschillende manieren aggregeren.

De studie van biofysicus Peter Wolynes en zijn team in de Proceedings van de National Academy of Sciences is de eerste computationele analyse om een ​​onderscheid te maken tussen eiwitten die ofwel de vaste fibrillen vormen die worden aangetroffen in de hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer en Pick's of gestoorde, tumbleweed-achtige klonten die in het cytoplasma van de neuronen drijven.

"Er is een verband tussen de vorm die verandert in membraanloze organellen (de tumbleweeds) en de vorm die vezels wordt, " zei Wolynes, een co-directeur van Rice's Center for Theoretical Biological Physics. "Er lijken twee verschillende routes te zijn die hetzelfde tau-molecuul kan volgen, en het evenwicht tussen de twee routes wordt beïnvloed door een biologisch proces."

Hij zei dat de modellen suggereren dat fosforylering, die veel cellulaire signaleringsprocessen regelt, kan de bepalende factor zijn.

"Zodra we erachter komen welke van deze aggregaten de echte slechterik is, dan moet het mogelijk zijn om in te grijpen, zeggen, het fosforyleringsproces zelf om de balans te veranderen, ' zei Wolynes.

Het Rice-lab gebruikte zijn grofkorrelige AWSEM (associative memory, watergemedieerd, structuur en energiemodel) analysetool, die voorspelt hoe eiwitten vouwen, op verschillende tau-eiwitmodellen op basis van varianten van patiënten. Ze ontdekten dat de vorming van vezels kan worden gemanipuleerd door fosforylering die plaatsvindt op een groot aantal plaatsen in het tau-eiwit.

"We ontdekten dat fosforylering de vorming van het amorfe aggregaat aanmoedigde, maar het stimuleerde de vorming van de vezel niet zoveel, hoe dan ook, ' zei Wolynes.

Fosforylering kan ook ontsporen, hij zei. "Er zijn ongeveer 20 plaatsen langs het tau-eiwit die kunnen worden gefosforyleerd, Maar in het algemeen, slechts vier of vijf van hen zijn, ' zei Wolynes. 'Maar soms, ze zijn hypergefosforyleerd, wat betekent dat de enzymen die verantwoordelijk zijn voor het proces meer doen. Ze eindigen met, zeggen, 10 sites gefosforyleerd in plaats van vijf, en dat kan enig effect hebben.

"Als de extra fosforylering meer van de ziekte kan veroorzaken, we zouden willen weten welke kinasen de fosforylering doen en proberen ze te remmen met een medicijn, zoals we doen bij de behandeling van kanker, " hij zei.

Tau-eiwitten vertoonden een ander interessant kenmerk dat backtracking wordt genoemd, die de onderzoekers zagen in amyloïde beta-peptiden die ook betrokken zijn bij de ziekte van Alzheimer. Beide hebben de neiging om te aggregeren totdat energetische barrières hen dwingen zich gedeeltelijk te ontvouwen en dan een ander pad te zoeken naar hun uiteindelijke, meest stabiele vormen.

Het is op dat punt van frustratie dat aggregerende taus zich in verschillende richtingen lijkt te vertakken, zei Wolynes. Eén set tau vormt parallelle fibrillen die aggregeren tot de geordende plaques die worden waargenomen in de hersenen van patiënten, terwijl de andere losjes in de drijvende klomp aggregeert. De onderzoekers suggereerden dat het backtracking-mechanisme een universeel kenmerk kan zijn bij eiwitaggregatie, een onderwerp voor toekomstig onderzoek.

De losse aggregaten vormen hun eigen uitdagingen voor wetenschappers, zei Wolynes.

"Het is een natuurkundige vraag in de volgende zin:het zijn gelokaliseerde objecten, maar waarom smelten ze niet allemaal samen en vormen ze een enorm organel, zoals wat er gebeurt met druppels olie in water?' zei hij. 'Is het gewoon dat het te lang duurt voordat ze zich verplaatsen? Is het dat ze constant worden gemaakt en gedemonteerd? En wat bepaalt hun grootte?

"Op dit punt, het is nog steeds een heel basaal en vrij eenvoudig verhaal, ' zei Wolynes. 'Het eigenlijke verhaal van tau is nog te ingewikkeld voor ons, maar wat we tot nu toe hebben geleerd, is vrij eenvoudig."