Eiwitontwerp is een populair en snel groeiend vakgebied, met wetenschappers die nieuwe eiwitkooien ontwikkelen - capsuleachtige nanostructuren voor doeleinden zoals gentherapie en gerichte medicijnafgifte. Veel van deze structuren die in het laboratorium zijn gemaakt, hoewel misschien esthetisch aantrekkelijk voor scheikundigen, gaten hebben die te groot zijn om een ​​doelmolecuul te vangen of niet openen op commando, hun functionele reikwijdte beperken.

Maar nieuwe onderzoeksresultaten, door UC San Diego hoogleraar chemie en biochemie Akif Tezcan, bieden een eiwitarchitectuur met kleine gaatjes - 'poriën' in scheikundejargon. De bevindingen, gepubliceerd in Natuur , verleg de grenzen van synthetisch eiwitontwerp voorbij wat als state-of-the-art wordt beschouwd.

"Als moleculen vrij heen en weer kunnen gaan door deze gaten, je zult geen kleine dingen aan de binnenkant kunnen opbergen, ", legt Tezcan uit. "Eiwitkooien die mensen eerder hebben ontworpen, hebben de juiste vorm en symmetrie, maar ze zijn meestal als Wiffle-ballen - ze isoleren niet noodzakelijk het interieur van het exterieur."

Door het oppervlak van kleine eiwitbouwstenen aan te passen met meerdere metaalbindende plaatsen, Het team van Tezcan ontwikkelde een nieuwe eiwitkooi met kleine poriën die moleculen veilig binnenin opsluiten.

"Dit project is een belangrijke toevoeging aan het veld omdat het aantoont dat minimaal ontwerp kan worden gebruikt om modulaire, stimuli-verantwoordelijke eiwitkooien die de complexiteit van natuurlijk ontwikkelde systemen benaderen, " zei co-auteur Rohit Subramanian, een afgestudeerde student in het Tezcan Lab.

Aanvullend, de nieuwe structuur kan worden geopend via chemische, thermisch of redox (overdracht van elektronen tussen een reeks atomen, moleculen of ionen met dezelfde chemische formule) reacties. Volgens Tezcan, het onderzoeksteam van UC San Diego was ideaal gelegen om het nieuwe ontwerp van de eiwitkooi te creëren met zijn anorganische chemie-inzichten - met name metaalcoördinatiechemie, wat het verschil maakte.

De eerste auteur van het artikel, getiteld "Construeren van eiwitveelvlakken via orthogonale chemische interacties, " is Eyal Golub, een voormalig postdoctoraal wetenschapper in het Tezcan Lab die het project bedacht en veel van de experimenten uitvoerde.

"Bij het evalueren van onze ontwerpen, we ontdekten dat één resulteerde in de vorming van een kooi met zes eiwitten in plaats van de kooi met twaalf eiwitten die we verwachtten, " zei Golub. "Dit resultaat was vooral belangrijk voor het project omdat het een aanpassingsvermogen aantoonde dat verschillende soorten kooisymmetrieën mogelijk maakte met behulp van dezelfde ontwerpsteiger."

Omdat eiwitkooien nauw met elkaar verbonden zijn, veelvlakkige vormen - zoals een voetbal - hun constructie uit eenvoudigere bouwstenen moet voldoen aan strenge symmetrie-eisen. Andere ontwerpers hebben deze uitdaging grotendeels vermeden door eiwitbouwstenen te gebruiken met inherente symmetrieën, ze verbinden via relatief sterke interacties. Deze strategieën, echter, leiden tot zeer poreuze architecturen die niet kunnen openen en sluiten zoals natuurlijke eiwitkooien. virussen, bijvoorbeeld, zijn voorbeelden van eiwitkooien in de natuur. Ze bevatten genetische lading in hun binnenste en leveren ze af aan gastheercellen die ze infecteren. De nieuwe strategie van de UC San Diego-onderzoekers stelde hen in staat om de bouwstenen in precieze oriëntaties en juiste symmetrieën te rangschikken voor het bouwen van eiwitkooien, terwijl ze ook hun dynamiek via de metaalionen konden regelen.

Het artikel bevat ook gedetailleerde visualisaties van de eiwitkooi, mogelijk gemaakt door samenwerkingen met professor Tim Baker en zijn groep in de UC San Diego Division of Biological Sciences, Sectie Moleculaire Biologie, met UC San Diego's kristallografie en Cryo-EM (cryo-elektronenmicroscopie) faciliteiten.

"We wisten dat we verschillende technieken nodig hadden om de structuren van onze eiwitkooien te begrijpen, "zei Tezcan. "Bij UC San Diego, er is altijd iemand die de expertise heeft om te helpen, iemand die bereid is om samen te werken en ons te leren hoe we het moeten doen."

Wat betreft de volgende stap, Tezcan zei dat er meer ontwikkeling moet worden gedaan.

"Kunnen we grotere kooien maken, kunnen we grotere lading inkapselen, kunnen we het daadwerkelijk in de cellen afleveren? Maar we zijn het meest enthousiast over het fundamentele en interdisciplinaire aspect van dit project, die de kracht van eenvoudige chemische intuïtie laat zien bij het aanpakken van een complexe biologische puzzel, " hij zei.