Conotoxinen zijn bioactieve peptiden die worden aangetroffen in het gif dat zeekegelslakken produceren voor het vangen en verdedigen van prooien. Ze worden gebruikt als farmacologische hulpmiddelen om pijnsignalering te bestuderen en hebben het potentieel om een ​​nieuwe klasse van pijnstillers te worden. Daten, meer dan 10, 000 conotoxinesequenties zijn ontdekt.

Universitair hoofddocent Markus Muttenthaler van de faculteit Scheikunde van de Universiteit van Wenen en zijn collega's van de Universiteit van Queensland in Australië zijn experts op het gebied van de ontdekking van vergifgeneesmiddelen en hebben nu een overzicht gegeven van de status-quo van conotoxineonderzoek in de top- tijdschrift van zijn klasse Chemische beoordelingen . In een ander recent gepubliceerd onderzoek, de onderzoekers hebben fluorescent gelabelde conotoxineversies ontwikkeld om pijnreceptoren in cellen te visualiseren.

De mariene roofkegelslak staat bekend om zijn effectieve envenomatiestrategie, die het relatief langzaam bewegende dier helpt om hun prooi, zoals vissen of weekdieren, te vangen en zich te verdedigen. De kegelslak verlamt en doodt hun prooi met behulp van een zeer selectieve en krachtige cocktail van gifpeptiden, die via een harpoenachtige naald in de prooi wordt geïnjecteerd.

"Kegelslakken kunnen hun gifsamenstelling controleren, afhankelijk van of ze jagen of zichzelf verdedigen, " zegt Markus Muttenthaler van het Instituut voor Biologische Chemie aan de Universiteit van Wenen. "Voor pijnonderzoek, we zijn vooral geïnteresseerd in het gif van een verdedigende kegelslak, omdat de samenstelling ervan gericht is op het veroorzaken van pijn en de afzonderlijke componenten ervan kunnen worden gebruikt om pijnpaden te bestuderen, ", stelt de ERC Starting Grant-winnaar.

Grote diversiteit aan soorten en verbindingen

Daten, er zijn naar schatting 750 soorten kegelslakken bekend. Een typisch gif bevat honderden tot duizenden bioactieve peptiden, met typische lengtes van 10 tot 40 aminozuren. Deze conotoxinen vertonen goed gedefinieerde, eiwitachtige structuren, die worden gestabiliseerd door meerdere disulfidebindingsraamwerken. Conotoxinen zijn ook actief op menselijke receptoren (bijv. ionenkanalen), wat van bijzonder belang is omdat ze dus kunnen worden gebruikt als hulpmiddelen om pijnpaden bij mensen te bestuderen.

"Conotoxinen hebben een revolutie teweeggebracht in pijnonderzoek, omdat hun buitengewone potentie en selectiviteit ons in staat stelt om de individuele subtypes van ionkanalen te bestuderen, wat voorheen niet mogelijk was, " legt Markus Muttenthaler uit. Met behulp van conotoxinen, onderzoekers kunnen nu zowel de fysiologische als de pathologische relevantie van de verschillende receptorsubtypes definiëren.

Eén conotoxine heeft al FDA-goedkeuring (Prialt) gekregen voor de behandeling van ernstige chronische pijn. Het wordt rechtstreeks aan het ruggenmerg toegediend, waar het specifiek een pijnoverdragend ionkanaalsubtype blokkeert - "het is 1, 000 keer krachtiger dan morfine en veroorzaakt geen symptomen van afhankelijkheid, wat een groot probleem is met opioïden, ", zegt Muttenthaler. Huidig ​​onderzoek richt zich nu op conotoxinen die zich kunnen richten op zenuwuiteinden buiten het ruggenmerg, wat de administratie zou vergemakkelijken. "Hierdoor zouden we het pijnsignaal kunnen onderscheppen voordat het wordt doorgegeven aan het centrale zenuwstelsel."

Conotoxinen gebruiken voor nieuwe methoden

Nieuwe analytische ontwikkelingen op het gebied van venomica, proteomics en transcriptomics hebben de afgelopen jaren geleid tot de ontdekking van veel nieuwe conotoxinesequenties. De synthese en farmacologische karakterisering, echter, kost relatief meer tijd.

Conotoxinen kunnen bovendien worden gefunctionaliseerd en uitstekende aanknopingspunten bieden voor nieuwe moleculaire sondes:in een ander artikel gepubliceerd in de Australian Journal of Chemistry , de onderzoekers ontwikkelden een nieuwe methodologie om conotoxinen te labelen en deze te gebruiken om ionenkanalen in cellen te visualiseren. Deze hulpmiddelen zijn belangrijk voor een beter begrip van de complexe biologie achter pijn, wat een van de belangrijkste oorzaken van invaliditeit in de wereld is.