Onderzoekers hebben de driedimensionale structuur opgelost van een eiwitcomplex dat betrokken is bij het zicht van gewervelde dieren met atomaire resolutie, een bevinding die brede implicaties heeft voor ons begrip van biologische signaleringsprocessen en het ontwerp van meer dan een derde van de geneesmiddelen die momenteel op de markt zijn.

De bevindingen laten zien hoe signalen van fotonen (lichtdeeltjes) in het oog worden versterkt. Belangrijker, de studie geeft inzicht in hoe de grootste familie van celmembraaneiwitten - G-proteïne-gekoppelde receptoren (GPCR's) - bij mensen werken.

"Ze zijn betrokken bij bijna alle biologische processen in een menselijk lichaam - hoe we licht waarnemen, smaak, geur, of hoe de hartslag wordt gereguleerd of spieren samentrekken - en ze zijn doelwitten voor meer dan 30% van de medicijnen die tegenwoordig worden gebruikt, " zei Yang Gao, co-eerste auteur van het artikel en een postdoctoraal onderzoeker in het lab van Richard Cerione, de Goldwin Smith hoogleraar scheikunde en chemische biologie en co-senior auteur.

Er zijn meer dan 800 GPCR's bij mensen die signaleren via ongeveer 20 verschillende G-eiwitten. GPCR's zijn verantwoordelijk voor het waarnemen van een breed scala aan signalen van buitenaf, zoals hormonen, licht, en reuk- en smaakzin - en het induceren van overeenkomstige reacties in de cel. In gewervelde visie, de GPCR-rhodopsine is in staat om het signaal van slechts één foton te detecteren en door de activering van het G-eiwit transducine en stroomafwaartse effectoren, versterk het 100, 000 keer.

De onderzoekers gebruikten cryo-elektronenmicroscopie om atomaire resolutiestructuren van het rodopsine-transducinecomplex te verkrijgen. De structuren vormen niet alleen de moleculaire basis van het zicht van gewervelde dieren, maar onthullen ook een voorheen onbekend mechanisme van hoe GPCR's in het algemeen G-eiwitten activeren.

"Wat we op atomair niveau van deze structuren hebben geleerd, kan breed toepasbaar zijn op andere GPCR-signaleringssystemen, " zei co-eerste auteur Sekar Ramachandran, een senior onderzoeksmedewerker in het laboratorium van Cerione.

Door meer te leren over hoe verschillende receptoren specifiek koppelen met verschillende G-eiwitten, de onderzoekers hopen inzicht te krijgen in het ontwerpen van medicijnen die specifiek GPCR-signalering reguleren. Veel bijwerkingen van geneesmiddelen treden op wanneer therapieën niet specifiek genoeg zijn en gericht zijn op zowel schadelijke als gunstige routes, zei Yang.

Hongli Hu, een postdoctoraal onderzoeker bij de afdeling structurele biologie van Stanford, is co-eerste auteur; Georgios Skiniotis, hoogleraar moleculaire en cellulaire fysiologie en structurele biologie aan Stanford, is een co-senior auteur.

De studie, "Structuren van het Rhodopsin-Transducin Complex:inzichten in G-Protein Activation, " werd gepubliceerd in het tijdschrift Moleculaire cel .