Een internationaal team onder leiding van Óscar Llorca van het Spaanse Nationale Centrum voor Kankeronderzoek (CNIO), en de groep onder leiding van Sebastian Geibel aan de Universiteit van Würzburg (Duitsland), rapporteer een nauwkeurig 3D-model van het mechanisme dat door de bacterie Mycobacterium tuberculosis wordt gebruikt om de immuunrespons te blokkeren bij het infecteren van een organisme.

Deze langverwachte bevinding is gepubliceerd in Natuur . In een tijd waarin bacteriën steeds meer resistent worden tegen antibiotica, het beëindigen van de tuberculose-epidemie is een van de meest urgente gezondheidskwesties van de doelstellingen voor duurzame ontwikkeling die door de Organisatie van de Verenigde Naties (VN) voor het jaar 2030 zijn vastgesteld.

Tuberculose is een infectieziekte met een hoog sterftecijfer:het is een van de top 10 doodsoorzaken wereldwijd, en treft vooral mensen met aids en andere immuundeficiënties. Volgens gegevens van de WHO 10 miljoen mensen liepen in 2017 wereldwijd tuberculose op, en 1,6 miljoen stierven. Aangezien de huidige behandeling al 40 jaar in gebruik is en er nieuwe antibioticaresistente stammen van de ziekte ontstaan, de behoefte aan nieuwe therapeutische strategieën is dringend.

Bacteriën tegen het immuunsysteem

Wanneer een organisme is geïnfecteerd met M. tuberculosis, het immuunsysteem lanceert een complexe reactie om het te vernietigen. De bacterie heeft verschillende geavanceerde mechanismen ontwikkeld om het immuunsysteem te ondermijnen. De bacterie gebruikt een secretiesysteem - een eiwitcomplex dat zich in zijn membraan bevindt - om bepaalde virulentiefactoren in de cellen van het immuunsysteem te injecteren. Deze factoren zijn moleculen die de afweerreactie van de immuuncellen verlammen, zodat bacteriën vrij spel hebben om het lichaam te blijven infecteren.

De structuur en het werkingsmechanisme van het secretiesysteem van M. tuberculosis, genaamd T7SS (type VII secretiesysteem), was niet in detail bestudeerd. Tot nu, alleen structurele informatie met een zeer lage resolutie was verkregen, die een structuur vertoonde in de vorm van een hexameer (zespuntige ster) waarvan het centrum dient als een kanaal waardoor de bacterie de virulentiefactoren uitwerpt. Het gebrek aan informatie over T7SS en over hoe het op atomair niveau werkt, heeft vooruitgang verhinderd bij het bereiken van nieuwe therapeutische strategieën tegen tuberculose op basis van het aanvallen van het secretiesysteem.

Nutsvoorzieningen, onderzoekers Óscar Llorca en Ángel Rivera-Calzada van CNIO, die hun expertise hebben bijgedragen in cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM) en digitale beeldverwerking, en Sebastian Geibel en Nikolaos Famelis van de Universiteit van Würzburg, experts in bacteriële secretiesystemen, krachten gebundeld om deze puzzel te ontrafelen. Ze hebben nu T7SS op atomair niveau beschreven. De onderzoekers werkten met een zeer vergelijkbare bacterie, M. smegmatis, dat in onderzoek wordt gebruikt als model om M. tuberculosis te bestuderen en dat hetzelfde secretiesysteem deelt. Het werk heeft aangetoond dat T7SS een geavanceerde nanomachine is waarin verschillende eiwitten samenwerken om de door de bacterie geproduceerde virulentiefactoren in de cellen van het immuunsysteem te injecteren.

Op weg naar een nieuwe generatie drugs

Recente ontwikkelingen hebben cryo-EM getransformeerd tot een uiterst krachtige technologie die beeldvorming met hoge resolutie van moleculaire structuren mogelijk maakt. Deze techniek versnelt het verkrijgen van structurele informatie die anders grote volumes van het monster of de kristallisatie ervan zou vereisen. Met deze techniek, moleculaire biologie en biogeneeskunde maken een enorme kwalitatieve sprong voorwaarts die naar verwachting een revolutie teweeg zal brengen in de ontwikkeling van behandelingen van ziekten.

In deze krant, de onderzoekers hebben alle componenten van T7SS gelokaliseerd, en verduidelijkte de functie van sommigen van hen die onbekend bleven. Ze hebben ook de driedimensionale structuur gemodelleerd en een bedieningsmechanisme voorgesteld.

"We konden zien dat de componenten die tot nu toe wazig leken met andere technieken, zijn, in feite, elementen die constant in beweging zijn, " legt Llorca uit. "Dus, we zagen dat de hexameer van T7SS is samengesteld uit een subcomplex van 4 eiwitten en dat er 6 identieke kopieën van dit subcomplex nodig zijn om de zespuntige ster rond een centrale porie te vormen, waardoor de virulentiefactoren die de afweerreactie van het geïnfecteerde organisme blokkeren, worden uitgeworpen." het voorgestelde mechanisme werd getest door de Würzburg University-groep met behulp van gemuteerde versies van het systeem.

Het systeem dat de Duitse groep gebruikt om het mechanisme te testen, is ook van groot belang voor de onderzoeksgemeenschap. "Het zal zeer nuttig zijn om het effect te testen van nieuwe moleculen die gericht zijn tegen dit secretiemechanisme, die de bacteriën van het geslacht Mycobacterium nodig hebben om de infectie met succes uit te voeren, " legt Rivera-Calzada uit.

Deze multidisciplinaire studie opent een nieuw veld voor het onderzoeken van ziekten veroorzaakt door bacteriële infecties, omdat het kennen van de driedimensionale structuren van bacteriële secretiesystemen het mogelijk zal maken om nieuwe verbindingen te onderzoeken die secretie blokkeren. In de volgende stappen van dit onderzoek, het team van CNIO en de Universiteit van Würzburg zal proberen dieper te bestuderen hoe het secretieproces plaatsvindt in Mycobacterium om de weg vrij te maken voor het ontwerp van moleculen die het kunnen blokkeren.