De nieuwe kleine moleculen, op basis van een nieuw doel, nieuwe chemische structuur en nieuw antimicrobieel mechanisme, verschillen van die van bestaande antibiotica. De nieuwe kandidaat-geneesmiddelen tonen veel effectieve mogelijkheden om de groei van bacteriën te remmen dan veelgebruikte antibiotica, maar zonder toxiciteit voor menselijke cellen.

Geneesmiddelenresistentie is door de Wereldgezondheidsorganisatie uitgeroepen tot een van de grootste bedreigingen voor de wereldwijde gezondheid in 2019, waarbij MRSA een van de meest ernstige zorgen wordt. Hong Kong kan niet worden gespaard van de verergerende plaag van MRSA. in 2018, het waren er 1, 218 gemelde gevallen van gemeenschapsgerelateerde MRSA (CA-MRSA), of een zevenvoud van het cijfer in 2007 - het jaar waarin de ziekte in Hong Kong werd gemeld. Sinds augustus van dit jaar is er waren al 839 gevallen gemeld. Ondanks enorme investeringen in farmaceutisch onderzoek en ontwikkeling over de hele wereld, de zoektocht naar nieuwe antibiotica heeft sinds het midden van de jaren tachtig geen vooruitgang geboekt.

De ontwikkeling van "Nusbiarylins, " een nieuwe klasse van antimicrobiële middelen, door het onderzoeksteam van het State Key Laboratory of Chemical Biology and Drug Discovery van PolyU's Department of Applied Biology and Chemical Technology (ABCT), is daarmee een doorbraak in de strijd tegen multiresistente bacteriële infecties. Het interdisciplinaire team, geleid door Dr. MA Cong, Universitair docent ABCT, bestaat uit experts van zowel de PolyU als de Faculteit der Geneeskunde van de Chinese Universiteit van Hong Kong.

"Ons onderzoek bevindt zich nu in het stadium van dierstudies, het uitvoeren van infectieuze modelstudies en farmacokinetische studies. Dit zijn de cruciale stappen die voorafgaan aan klinische proeven met mensen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. Op dit moment, er zijn maar heel weinig antibioticagerelateerde studies die een dergelijke fase wereldwijd kunnen voltooien. Onze bevindingen tot nu toe zijn veelbelovend. Wij zijn van mening dat verdere studies over deze verbindingen zullen bijdragen aan een nieuw tijdperk van ontdekking van antibiotica, bijdragen aan de strijd tegen superbacteriën, "zei Dr. Ma.

Nieuw doelwit geïdentificeerd door innovatief antimicrobieel mechanisme

De meeste antibiotica die momenteel op de markt zijn, bestrijden bacteriën door hun DNA-synthese of eiwitfuncties te verstoren. Het innovatieve antimicrobiële mechanisme ontwikkeld door het PolyU-team richt zich op het remmen van de interactie tussen twee eiwitten, NusB en NusE, wat cruciaal is voor de synthese van bacterieel ribosomaal RNA (rRNA). Door kleine moleculen te ontwerpen om de NusB-NusE-interactie te verstoren, bacteriële celproliferatie kan dus worden afgeremd.

Het team ontwikkelde een model op basis van de structuur van NusB en NusE, en computerondersteunde screening toegepast op ongeveer 5, 000 verbindingen met kleine moleculen met medicijnachtige eigenschappen om te onderzoeken naar remmers voor NusB-NusE-interactie. De verbindingen op de shortlist werden vervolgens getest op antimicrobiële activiteit tegen verschillende MRSA-stammen. Een samenstelling, (E)-2-{[(3-ethynylfenyl)imino]methyl}-4-nitrofenol (hierna aangeduid als MC4), werd geïdentificeerd als hebbende veel effectieve antibacteriële eigenschappen dan de algemeen gebruikte antibiotica. De minimale remmende concentratie (opmerking:MIC staat voor de laagste concentratie van een chemische stof/geneesmiddel voor het voorkomen van bacteriegroei) van MC4 voor sommige MRSA-stammen is slechts 8 g/ml, vergeleken met de MIC's van> 64 μg/ml aangetoond door twee antibiotica op de markt, oxacilline en gentamicine.

Test van MC4 op menselijke long- en huidcellen (infecties veroorzaakt door MRSA komen vaak voor in deze weefsels) gaven geen significante toxiciteit aan. Het feit dat NusB en NusE alleen in bacteriën voorkomen en niet in menselijke cellen, heeft ook geleid tot bezorgdheid over de toxiciteit.

"Nusbiarylins" - een nieuwe klasse van antibioticakandidaten

Het onderzoeksteam heeft MC4 verder structureel aangepast voor optimalisatie, en tot dusver werden 167 analogen gesynthetiseerd. De nieuwe klasse van verbindingen wordt "Nusbiarylins" genoemd (op basis van hun doeleiwit "NusB" en hun "biaryl" -structuur). Laboratoriumtest van Nusbiarylins tegen een panel van MRSA-stammen bewees hun consistente antibacteriële activiteit, sommige met een MIC van slechts 0,125 g/ml, veel beter dan veelgebruikte antibiotica, waaronder vancomycine met een MIC van 1 g/ml, dat in de Verenigde Staten wordt bestempeld als het "laatste redmiddel"-antibioticum.

Verdere preklinische onderzoeken naar de in vitro farmacologische eigenschappen van Nusbiarylins op menselijke cellen gaven aan dat de verbindingen:

• wat leidt tot bijna geen hemolyse (d.w.z. het breken van menselijke bloedcellen), een indicatie dat het veilig is voor injectie; en
• met uitstekend resultaat in darmabsorptie, wat impliceert dat het effectief is voor orale toediening.