Onderzoek onder leiding van het Life Sciences Institute van de University of Michigan heeft een bijna 50 jaar oud mysterie opgelost over hoe de natuur een grote klasse bioactieve chemische verbindingen produceert.

De bevindingen zijn gepland voor publicatie op 23 september in het tijdschrift Natuurchemie .

de verbindingen, geprenyleerde indoolalkaloïden genoemd, werden voor het eerst ontdekt in schimmels in de jaren zeventig. Vanaf dat moment, ze hebben veel belangstelling gewekt vanwege hun brede scala aan potentiële toepassingen als nuttige medicijnen. Eén verbinding wordt al wereldwijd gebruikt als antiparasitair middel voor vee.

Begrijpen hoe de schimmels deze chemicaliën bouwen, is essentieel om ze te reproduceren en om varianten in het laboratorium te creëren voor nieuwe toepassingen. De genen van de schimmels coderen voor enzymen, en deze enzymen gebruiken zeer eenvoudige bouwstenen om elke stap uit te voeren om het complexe molecuul te bouwen.

Maar ondanks de jarenlange kennis over deze verbindingen, onderzoekers zijn er niet in geslaagd om de precieze enzymen en reacties die de schimmels gebruiken om ze te produceren uit elkaar te halen.

"Maar als we de betrokken genen kunnen isoleren en deze enzymen kunnen maken, we moeten in staat zijn om de hele bio-assemblagelijn in een reageerbuis te recreëren, " zei Qingyun Dan, een onderzoeker in het laboratorium van Janet Smith van het Life Sciences Institute en een hoofdauteur van het onderzoek. "Maar, tot nu, geen enkel laboratorium is daartoe in staat geweest."

Met behulp van een gezamenlijke aanpak die synthetische chemie combineerde, genetica, enzymologie, computationele chemie en structurele biologie in de loop van een decennium, de onderzoekers hebben het proces onthuld en een verrassende chemische wending ontdekt. De laatste stap in het assemblageproces is een reactie die qua aard bijna ongekend is:de Diels-Alder-reactie.

"Deze reactie is een van de fundamenten van de synthetische organische chemie, teruggaand naar de jaren 1920 toen het voor het eerst werd ontdekt, " zei LSI-faculteitslid David Sherman, een van de senior auteurs van de studie.

"Maar zelfs in de afgelopen jaren, er is een grote discussie in het veld geweest over de vraag of deze reactie daadwerkelijk in de natuur voorkomt. Het is gewoon de meest fenomenale, onverwachte weg naar deze fascinerende klasse van indoolalkaloïden."

De onderzoekers geloven dat het ontdekken van het enzym dat de Diels-Alder-reactie mogelijk maakt - en het oplossen van hoe deze verbindingen in de natuur worden gemaakt - nu twee opwindende paden voorwaarts opent.

Eerst, het specifieke enzym dat deze Diels-Alder-reactie katalyseert, zou een van de meest gebruikte chemische reacties kunnen helpen verbeteren. Dit enzym voert de reactie uit met een specificiteit die veel beter is dan wat gewoonlijk in het laboratorium kan worden bereikt, wat betekent dat het alleen de ene gewenste verbinding creëert en geen onbedoelde bijproducten.

Tweede, omdat de onderzoekers een kristalstructuur konden verkrijgen van het enzym dat de Diels-Alder-reactie uitvoert, ze hebben nu een duidelijk beeld van hoe het enzym de reactie in de natuur stuurt - en hoe het in de toekomst kan worden gebruikt om nieuwe verbindingen te maken.

"Dit is een heel goed voorbeeld van de verklarende kracht van kristalstructuren, " zei Sean Newmister, een onderzoeker in het laboratorium van Sherman en een hoofdauteur van het onderzoek. "We krijgen mechanisch inzicht in de activiteit van het enzym dat we bestuderen, maar ook inzicht in hoe dit te gebruiken als een hulpmiddel om nieuwe chemische verbindingen met biologische activiteiten te synthetiseren. En dat is heel spannend."