Een interdisciplinair team van onderzoekers van de Hong Kong University of Science and Technology (HKUST) heeft ontrafeld hoe een toxine dat vrijkomt door Escherichia coli ( E coli ) – een menselijke darmbacterie, is verbonden met colorectale kanker, het bieden van nieuwe inzichten in de gezondheidseffecten van deze veel voorkomende bacterie en het faciliteren van toekomstig onderzoek naar de preventie van deze derde meest voorkomende kanker wereldwijd.

Terwijl menselijke darmmicroben houden van E coli helpen voedsel te verteren en ons immuunsysteem te reguleren, ze bevatten ook toxines die de celcyclus kunnen stoppen en uiteindelijk celdood kunnen veroorzaken. Wetenschappers weten al lang dat colibactine, een genotoxine geproduceerd door E coli , kan dubbelstrengs DNA-breuken in eukaryote cellen induceren en het risico op colorectale kanker bij de mens verhogen. Echter, hoe colibactine DNA-schade veroorzaakt, was een mysterie gebleven, aangezien het reconstrueren van colibactinemetabolieten buitengewoon moeilijk is vanwege de instabiliteit van de verbinding, lage titer en complexiteit van zijn biosynthetische route.

Nutsvoorzieningen, een onderzoeksteam onder leiding van Prof. Qian Peiyuan, Voorzitter Professor van HKUST's Department of Ocean Science en Division of Life Science, hebben de ontbrekende schakel opgegraven met behulp van een nieuwe biosynthetische methode. Het team slaagde er niet alleen in het colibactine-gencluster te klonen, maar vond ook een manier om de genen massaal te produceren voor testen en validatie. Na herhaalde tests van verschillende sets colibactine-precursoren, het team identificeerde uiteindelijk colibactine-645 als de boosdoener van de dubbelstrengige DNA-breuken, en ontdekte de biosynthetische route van de metaboliet van colibactine, evenals het mechanisme voor het veroorzaken van DNA-schade.

Prof. Qian zei, "Hoewel van enkele colibactinemetabolieten is gemeld dat ze DNA beschadigen via DNA-verknopingsactiviteit, het genotoxische colibactine dat direct dubbele DNA-strengen bezit, moet nog worden geïdentificeerd. Ons onderzoek heeft bevestigd dat colibactine-645 directe dubbelstrengige DNA-breuken veroorzaakt, dat de ontbrekende schakel blootlegde die colibactine correleert met de gezondheidseffecten op de mens."

LI Zhongrui, een onderzoeker van het team, zei dat de herstructurering van de moleculaire scaffold van colibactine een model biedt voor het ontwerpen en synthetiseren van krachtige DNA-splitsende middelen, zoals synthetische restrictie-"enzymen" of chemotherapeutische middelen.