Wat als wetenschappers een opioïden-gebaseerde pijnstiller zouden kunnen ontwikkelen die niet verslavend is en beperkte bijwerkingen heeft?

Dat kan op basis van nieuwe bevindingen van een internationaal team van wetenschappers met onder meer bijdragen van toponderzoekers van het USC Michelson Center for Convergent Bioscience.

Het internationale team legde de kristalstructuur vast van de kappa-opioïde receptor - cruciaal voor het bieden van pijnverlichting - in actie op het oppervlak van menselijke hersencellen. De onderzoekers deden ook een andere belangrijke ontdekking:een nieuwe verbinding op basis van opioïden die, in tegenstelling tot de huidige opioïden, activeert alleen de kappa-opioïde receptor, hoop wekken dat ze een pijnstiller kunnen ontwikkelen die geen risico op verslaving heeft en, daarom, geen van de verwoestende gevolgen en bijwerkingen die ermee gepaard gaan.

De bevindingen werden op 4 januari gepubliceerd in het tijdschrift Cel . Ze zijn een voorbeeld van hoe wetenschappers van het USC Michelson Center samenwerken met een reeks experts in meerdere disciplines om grensverleggend onderzoek te doen, inclusief de opioïdenverslaving.

Eerst, geen kwaad doen

De huidige uitdaging voor wetenschappers op het gebied van onderzoek en ontwikkeling van geneesmiddelen is tweeledig:nieuwe alternatieven ontwikkelen om pijn te verlichten en bijwerkingen te minimaliseren. Te midden van een opioïde verslavingscrisis, dit is een hele opdracht, en het is dringend. Meer dan 1 op de 10 Amerikanen lijdt aan chronische pijn, volgens de National Institutes of Health. Tegelijkertijd, miljoenen Amerikanen zijn verslaafd aan opioïden.

Onder leiding van onderzoekers van de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, het team van 24 wetenschappers voor deze laatste studie omvatte drie USC Michelson Center-wetenschappers die tot de meest bekende namen behoren in onderzoek naar de speciale receptoren die op het oppervlak van het neuron worden gevonden:Raymond C. Stevens, Vadim Cherezov en Vsevolod "Seva" Katritch. Alle drie zijn aangesloten bij het USC Dornsife College of Letters, Kunsten en Wetenschappen.

De aan G-eiwit gekoppelde receptoren, gevonden op het oppervlak van het membraan, zijn de poortwachters van communicatie met cellen en zijn daarom het beoogde doelwit van de meeste therapieën. De oplossing voor pijn, ziekte en andere aandoeningen beginnen met het begrijpen - en heel duidelijk zien - van de structuur van de receptoren wanneer ze inactief zijn en wanneer ze actief zijn, interactie met een geneesmiddelverbinding.

Typisch, wetenschappers bepalen de structuur van receptoren door de eiwitten in een kristalrooster te dwingen dat ze vervolgens blootstellen aan röntgenstralen. Eigenlijk, ze willen een nauwkeurig model van de receptor maken wanneer deze wel en geen interactie heeft met een geneesmiddelverbinding.

Echter, deze aan G-eiwit gekoppelde receptoren zijn een uitdaging om in een gestabiliseerde toestand te vangen met traditionele röntgenkristallografie. Net als zich slecht gedragende peuters, ze zijn zeer dynamisch, bewegen vaak en erg kwetsbaar. Daarom is Stevens Cherezov en Katritch ontwikkelden enkele baanbrekende technieken voor deze speciale klasse van eiwitten die hebben geleid tot nauwkeurigere kristallografie.

Op cellulair niveau is hun werk heeft geleid tot een beter begrip van de receptoren en hun gedrag. Vanuit een holistisch perspectief, hun onderzoek legt uit hoe mensen op medicijnen reageren. Verder, ze hebben de basis gelegd voor een nieuwe golf van therapieën die veel nauwkeuriger zijn gericht dan hun voorgangers om ziekten en aandoeningen aan te pakken met minder onbedoelde bijwerkingen.

De kracht van drie

Stevens is een moleculair bioloog en chemicus die wordt geprezen als een pionier in het oplossen van de structuren van aan G-eiwit gekoppelde receptoren. Hij ontwikkelde een methode om te experimenteren die bekend staat als "high-throughput kristallografie" in structurele biologie, die gebruikmaakt van robotica, software voor gegevensverwerking en -beheer, evenals vloeistofbehandelingsapparatuur en detectoren om miljoenen tests uit te voeren.

Cherezov is een structurele bioloog die nieuwe manieren heeft ontwikkeld om grillige membraaneiwitten zoals de G-eiwitgekoppelde receptoren om te vormen tot goed opgevoede kristallen. Hij gebruikt lipiden die vergelijkbaar zijn met die in celmembranen om een ​​speciale 'kubische fase' te vormen. Deze techniek zorgt ervoor dat de receptoren zich gedragen alsof ze nooit hun huis op het membraan hebben verlaten, zelfs als ze kristallen vormen.

De Lipidic Cubic Phase-technologie is met succes toegepast op een meerderheid van de GPCR's die zijn opgelost, inclusief de vorige kappa-opioïde receptorstructuur in zijn inactieve toestand, volgens Cherezov. Door een stabiliserend nanobody toe te voegen, de onderzoekers zijn in staat om de structuur in een volledig actieve staat vast te leggen, hij zei.

Katritch, een biofysicus en computationeel bioloog, heeft computermodellen ontwikkeld van receptorinteracties met liganden die receptoren activeren of inactiveren. Hierdoor kunnen wetenschappers snel de receptorinteracties met miljoenen liganden testen in een virtueel laboratorium - zijn computer - zodat ze de moleculen kunnen selecteren die de gunstigste therapeutische eigenschappen hebben voor meer tests.

In het geval van de kappa-opioïdreceptor, zijn computeranalyses stelden de wetenschappers in staat de chemie van de liganden te wijzigen, zodat ze uiteindelijk liganden ontwikkelden die alleen de kappa-opioïdereceptor aantasten.

Momenteel, de meeste opioïden binden aan verschillende opioïde-receptoren op het membraan van hersencellen, wat zijn nadelen heeft. Ze verlichten pijn, maar veroorzaken een reeks bijwerkingen, van misselijkheid tot gevoelloosheid, constipatie, ongerustheid, ernstige afhankelijkheid, hallucinaties en zelfs de dood door ademhalingsdepressie.

In dit onderzoek, de computermodellen onthulden de formuleringen die de sterkste binding tussen het ligand en de kappa-opioïdereceptor zouden creëren zonder andere receptoren te beïnvloeden.

Katritch zei dat het laatste onderzoek de weg kan effenen voor een grote doorbraak in medicijnen.

"We hebben de structuur van de inactieve kappa-opioïdereceptor al zeer nuttig gevonden voor het ontdekken van potentiële kandidaten voor een nieuwe pijnstiller, " zei Katritch. "Nu met de structuur van de actieve receptor, we hebben een sjabloon voor het ontwerpen van nieuwe soorten pijnstillers die geen storende bijwerkingen hebben voor patiënten en de last die opioïdenverslaving op de samenleving legt, zouden verminderen."