Onderzoekers van het Indian Institute of Science (IISc) hebben een antimicrobieel peptide (AMP) ontworpen dat een beruchte multiresistente bacterie genaamd Acinetobacter baumannii .

Deze bacterie staat bovenaan de lijst van bedreigingen van de Wereldgezondheidsorganisatie die dringend nieuwe antibiotica nodig hebben, omdat ze opmerkelijk bedreven is in het ontwikkelen van resistentie tegen geneesmiddelen. Het is ook een van de zes soorten die verantwoordelijk zijn voor de meeste infecties in ziekenhuizen en zorginstellingen.

In een nieuwe studie gepubliceerd in wetenschappelijke vooruitgang , IISc-onderzoekers gebruikten een bio-informatica-aanpak om een ​​nieuw kort eiwit (peptide) genaamd Omega76 te ontwerpen dat kan doden A. baumannii door zijn celmembraan af te breken. Geïnfecteerde muizen die werden behandeld met Omega76 hadden veel betere overlevingspercentages. Het team ontdekte ook dat hoge doses Omega76 die gedurende langere perioden werden gegeven, geen toxische effecten hadden. Omdat het zowel veilig als effectief is, het is een veelbelovende kandidaat voor de ontwikkeling van nieuwe antibiotica, zeggen de onderzoekers.

Antibioticaresistentie is een groeiende wereldwijde bedreiging, vooral voor de honderden miljoenen patiënten die infecties ontwikkelen in zorginstellingen. A. baumannii is vooral berucht om zijn vermogen om zeer snel resistentie te ontwikkelen en langdurig in ziekenhuizen te overleven.

"De betekenis van A. baumannii infectie was eerder niet voldoende begrepen ... Het werd beschouwd als gewoon een andere bug in de omgeving. Het is nu een grote bedreiging geworden, vooral op de intensive care-afdelingen, " zegt Dipshikha Chakravortty, Hoogleraar bij de afdeling Microbiologie en Celbiologie, en een van de senior auteurs.

Antibiotica voor dergelijke infecties kunnen binnenkort ineffectief worden, omdat de resistentie tegen medicijnen als laatste redmiddel, zoals carbapenems, toeneemt. Helemaal veilig zijn ze ook niet; een medicijn genaamd colistine, die wordt beschouwd als de laatste hoop voor multiresistente infecties, bleek ernstige nierschade te veroorzaken, zegt eerste auteur en postdoctoraal onderzoeker Deepesh Nagarajan.

Onlangs, korte polypeptiden, antimicrobiële peptiden (AMP's) genaamd, die bacteriën doden door hun membranen af ​​te breken, zijn veelbelovend gebleken als alternatieven voor conventionele antibiotica.

Standaardmedicijnen werken door specifieke routes of processen in bacteriële cellen te blokkeren, maar bacteriën kunnen evolueren om resistent te worden tegen dergelijke medicijnen. "Anderzijds, AMP's slaan in feite gaten in het bacteriële celmembraan. De kans op resistentie tegen geneesmiddelen is veel lager omdat ze op meerdere manieren werken en daadwerkelijke fysieke schade veroorzaken, " zegt Nagasuma Chandra, Professor bij de afdeling Biochemie, en een senior auteur.

Samenwerking tussen Chandra's computerbiologielab en Chakravortty's microbiologielab was van cruciaal belang voor het interdisciplinaire werk van het ontwerpen en testen van een nieuwe AMP. Ze wendden zich tot bio-informatica om structuren van bekende AMP's te vertalen naar een database met grafische representaties. Vervolgens, ze schreven een algoritme dat deze database zou doorzoeken, optimaliseren voor herhalende patronen en eigenschappen die de grootste antimicrobiële potentie verlenen, en nieuwe structuren voorstellen. Neiging om spiraalvormige structuren te vormen, bijvoorbeeld, was een van de eigenschappen waarnaar het algoritme zocht, omdat het zou helpen bij membraanverstoring.

De top vijf van peptidestructuren die door het algoritme worden gesuggereerd, zijn ontworpen en getest in het laboratorium. Een van deze, genaamd Omega76, bleek het meest effectief te zijn bij het doden A. baumannii , het volledig elimineren van alle bacteriekolonies binnen een uur. Wanneer getest in geïnfecteerde muizen, zes van de acht behandeld met Omega76 overleefden vijf dagen, terwijl geen van de onbehandelde muizen dat deed.

Het team ontdekte ook dat Omega76 geen significante schade aan normale cellen veroorzaakte. De mediane dodelijke dosis was hoger dan colistine en een ander recent ontwikkeld AMP genaamd pexiganan, om aan te geven dat het veilig was om te gebruiken. In muizen, meerdere hoge doses Omega76 kunnen gedurende dagen worden gegeven zonder noemenswaardige schade aan te richten. Het kan ook veilig worden gegeven in combinatie met colistine, vonden de onderzoekers.

"Onze samenwerking heeft ons echt geholpen om zowel het ontwerp als de werkzaamheid van dit peptide te begrijpen, " zegt Chandra. Zij en Chakravortty zijn van plan om het ontwerp verder te verbeteren, en onderzoek naar klinische toepassingen zoals het behandelen van diabetische wonden en het aanpakken van sepsis in ziekenhuisomgevingen.