De complexe innerlijke werking van cellen, van hun architectuur tot hun signalering, ten grondslag liggen aan een groot deel van meercellig organisch leven. Hoe zijn ze gebouwd? Hoe werken hun eiwitten op elkaar in? En vooral, hoe kan het begrijpen van deze functies onze kennis van biologische uitkomsten zoals ziekte verbeteren?

University of Colorado Boulder Distinguished Professors Karolin Luger en Natalie Ahn hebben decennialang dit soort vragen bestudeerd. Vorig jaar, beiden werden verkozen tot de National Academy of Sciences, een van de meest prestigieuze onderscheidingen die een wetenschapper kan ontvangen. Het duo wordt zaterdag officieel ingehuldigd. 27 april tijdens de jaarvergadering van de organisatie.

"Het is een grote eer, want het komt van leeftijdsgenoten, " zei Luger, de bijzondere voorzitter van CU Boulder's Department of Biochemistry en een Howard Hughes Medical Institute Investigator. "Het is vooral een prachtige erkenning van het collectieve werk van alle voormalige en huidige studenten, postdocs en technici die hebben bijgedragen aan dit onderzoek."

Als een archeoloog die de oorsprong van oude bouwwerken bij elkaar legt, Luger en haar studenten onderzoeken de fundamentele bouwstenen van genomische processen en ontwarren hun cellulaire machinerie.

Luger begon haar carrière met een interesse in röntgenkristallografie, een techniek die wordt gebruikt om 3D-moleculaire structuren te onderscheiden. Eventueel, haar focus verschoof naar chromatine, het materiaal dat DNA bevat, RNA en eiwitten samen in een compact pakket in eukaryote cellen. Pas eind jaren tachtig, vóór de komst van het Human Genome Project, chromatine werd als onbelangrijk beschouwd, vergelijkbaar met verpakkingsmateriaal dat alleen dient om waardevollere items in te bewaren.

"Het was toen een binaire mentaliteit, maar het bleek veel rommeliger, met veel variatie tussen individuele cellen, " zei Luger. "De verpakking, bij wijze van spreken, heeft zeer belangrijke implicaties voor hoe celtypen differentiëren."

Stel je een ruimte voor vol met gelabelde kartonnen dozen vol boeken, ze zegt. Door de etiketten op de dozen te lezen, mensen kunnen onderscheiden welke dozen ze binnenkort nodig hebben en welke ze veilig kunnen opbergen. Chromatine werkt op dezelfde manier:een bevruchte eicel heeft alles nodig - alle genomische informatie die het kan krijgen - terwijl een meer volwassen cel, zoals een levercel, kan de verpakking lezen en weet wat het veilig kan negeren.

Vroege vooruitgang in elektronenmicroscopie onthulde de elegante structuur van chromatine, die verschijnt als "kralen aan een touwtje, " bezaaid met nucleosomen. Luger ging verder met het bepalen van de structuur van nucleosomen met een bijna-atomaire resolutie, het onthullen van de structuur van DNA in alle meercellige organismen

Recenter, Luger heeft onderzocht hoe en waarom veel meercellige organismen - mensen, gist, bomen - ze vouwen allemaal hun DNA met dezelfde moleculaire mechanismen. in 2017, haar laboratorium en medewerkers identificeerden de microben Archaea (die 3 miljard jaar ouder zijn dan meercellige organismen) als de waarschijnlijke 'uitvinders' van genoomvouwing en nucleosoomstructuur die we vandaag nog steeds waarnemen.

"Ik ben altijd geïnteresseerd in hoe deze structuren tot stand zijn gekomen, " zei ze over de evolutionaire ontdekking. "Het is veel werk om DNA te buigen, en Archaea hadden een handig systeem ontwikkeld om dit te doen, die vervolgens werd toegeëigend en verder verfijnd door de eerste eukaryote organismen."

Luger dankt haar studenten en postdoctorale onderzoekers voor hun nauwgezette werk aan deze onderzoeksonderwerpen, eraan toevoegend dat ze bewust rekruteert met verschillende achtergronden, zoals natuurkunde, celbiologie en chemie om interdisciplinaire probleemoplossing te cultiveren.

"Studenten komen binnen met nieuwe ideeën voor alles en helpen me een wetenschappelijk probleem van alle kanten te bekijken, "zei ze. "Je moet je laten uitdagen."

Ahn arriveerde meer dan 25 jaar geleden bij CU Boulder, expertise inbrengen op het gebied dat bekend staat als signaaltransductie, waarbij enzymatische processen betrokken zijn die cellen in staat stellen te reageren op externe signalen. Ahn was de eerste die het enzym beschreef dat bekend staat als mitogen-activated protein kinase kinase (MAP2K), waarvan nu bekend is dat het een cruciaal activeringspunt is bij sommige soorten kanker, vooral melanoom. Bij aankomst op CU Boulder, zij en haar nieuwe lab bewezen dat afwijkende activering van MAP2K kanker veroorzaakt, waardoor dit enzym een ​​levensvatbaar doelwit wordt voor therapeutische interventie.

De alomtegenwoordigheid van MAP2K in alle cellen - zowel gezonde als zieke - leidde tot aanvankelijke scepsis dat het een nuttig doelwit voor geneesmiddelen zou kunnen zijn, Ahn zei, maar verschillende kankerremmende behandelingen gericht op MAP2K zijn vervolgens door de FDA goedgekeurd voor klinisch gebruik.

"Velen dachten dat dit nooit doelwitten voor medicijnen zouden worden omdat er te veel bijwerkingen zouden kunnen zijn, "Ahn zei. "Maar het bleek dat, opmerkelijk, de medicijnen worden eigenlijk heel goed verdragen, zelfs meer dan chemotherapie."

Ahn was ook een pionier op het gebied van proteomics, die de chemie van eiwitten bepaalt door moleculen te "wegen" met behulp van een technologie die massaspectrometrie wordt genoemd. Ze was een vroege onderzoeker om proteomics-technologieën toe te passen, en gebruik ze om signaaltransductie te bestuderen. Proteomics wordt nu op grote schaal toegepast in alle aspecten van de biowetenschappen.

Voor Ach, haar verkiezing tot de NAS kwam als een aangename verrassing, het hoogtepunt van een lange carrière in fundamenteel onderzoek die veelbelovende wegen heeft opgeleverd voor klinische ontdekkingen.

"Ik kan het niet helemaal geloven, maar ik ben dankbaar en gelukkig genoeg om echt geweldige wetenschappers als collega's te hebben, "Zei Ahn. "De universiteit gaf me de ruimte om creatief te zijn in mijn onderzoek."

De dubbele NAS-herkenning spreekt ook tot de cumulatieve kracht van de biochemie-discipline van CU Boulder, die onlangs een op zichzelf staande academische afdeling werd in het College of Arts and Sciences.

"Abraham Lincoln founded the National Academy of Sciences to give trustworthy scientific advice to the President, " said Distinguished Professor Thomas Cech, CU Boulder's first Nobel laureate and the director of the BioFrontiers Institute. "Being elected to the NAS is a rare honor, and in a typical year zero or one scientist might be elected from the entire state of Colorado. So for a single department to have two of its faculty elected in the same year is therefore rare and it's worthy of celebration!"

"This is an amazing department with a strong teaching mission, " Luger said. "We always have undergraduates participating in the labs who bring a lot of excitement and energy. There is tremendous opportunity here."