Wanneer het lichaam een ​​bedreiging detecteert, of het nu een virale indringer is of een plaque van de ziekte van Alzheimer, Guardian-eiwitten op het celoppervlak komen in een versnelling.

de eiwitten, genaamd gasdermins, veroorzaakt een cascade van reacties die celdood induceren en immuuncellen rekruteren naar de plaats van waargenomen gevaar.

Deze ontstekingsreactie speelt een cruciale rol in gezondheid en overleving, maar, fout gegaan, het kan ook schade toebrengen - van chronische ontstekingen die bijdragen aan hart- en vaatziekten en diabetes tot de levensbedreigende aandoening die bekend staat als sepsis, een op hol geslagen reactie op infectie.

Het in bedwang houden van deze gestoorde immuunreacties was een uitdaging, gedeeltelijk omdat onderzoekers de structuren en functies van alle belangrijke eiwitten die erbij betrokken zijn, inclusief gasdermins, nog niet begrijpen.

"Honderden klinische onderzoeken naar sepsis hebben gefaald, " merkte Hao Wu op, de Asa en Patricia Springer hoogleraar structurele biologie aan de Harvard Medical School en het Boston Children's Hospital. "Gasdermins bieden een ander belangrijk punt in het ziekteproces waar onderzoekers kunnen proberen in te grijpen."

Nutsvoorzieningen, Wu en collega's hebben de eerste beelden van een gasdermin tot op atomair niveau vastgelegd, inzicht geven in hoe deze eiwitten er precies uitzien en hoe ze hun werk doen.

Verslag 26 april in Natuur , de onderzoekers ontdekten dat het belangrijkste onderdeel van een gasdermin bestaat uit 26 tot 28 identieke kommavormige stukjes die in een ring aan elkaar zijn gekoppeld.

Het team onthulde ook hoe de stukken veranderen van een slapende configuratie in de ringvorm wanneer de gasdermin in actie wordt gebracht.

De bevindingen beloven onderzoekers te helpen bij het ontwerpen van medicijnen die inwerken op gasdermins, een waardevolle kans omdat de eiwitten betrokken zijn bij "bijna elke ziekte van uw lichaam die verband houdt met ontstekingen, " zei Wu, senior onderzoeker van het onderzoek.

In aanvulling, vanuit een fundamenteel-wetenschappelijk perspectief, "het is gewoon cool om te weten hoe de gasdermin-structuur verandert, " zei Wu.

Er zijn zes bekende soorten gasdermins die in verschillende combinaties van gewervelde organismen worden aangetroffen. Wu en collega's bestudeerden gasdermin D van menselijke cellen en gasdermin A van muizen. Ze geloven dat hun bevindingen van toepassing zullen zijn op andere gasdermin-familieleden bij mensen, hoewel verdere studies dit zullen moeten bevestigen.

Het team gebruikte elektronencryomicroscopie, of cryo-EM, om hoge resolutie foto's van de gasdermins te maken.

specifiek, ze keken naar de gasdermin-porie. Dit is de kritische structuur die gasdermins samenstellen om "een gat in het celmembraan te prikken, " een doorgang openen voor immuunchemicaliën, cytokines genaamd, om uit de cel te zwermen en alarm te slaan, zei Jianbin Ruan, onderzoeker in het Wu-lab en eerste auteur van de studie.

De porie destabiliseert ook het membraan, de cel overhalen om zichzelf te vernietigen om te beschermen tegen verdere besmetting.

Wu en team ontdekten dat de poriën van gasdermin een prachtige symmetrie vertoonden. De meeste hadden 27 herhalende eenheden, hoewel sommige 26 of 28 bevatten om nog onbekende redenen.

De onderzoekers waren verrast door hoe groot de poriën waren. "Ze zijn enorm, "zei Wu - hoewel 'groot' een relatieve term is op cellulaire schaal; de ring is ongeveer 30 nanometer breed en het gat dat het opent is ongeveer 20 nanometer breed. Dat laat voldoende ruimte voor cytokinen, typisch 4 nanometer breed, er doorheen komen.

Door beelden van de porie in verschillende stadia vast te leggen, leerden de onderzoekers meer over hoe deze transformeert in zijn actieve staat. Ze ontdekten dat de herhalende eenheden zich uitstrekken van een compactere configuratie naar hun uiteindelijke komma-vormen terwijl ze zich aan het celmembraan binden en zich voorbereiden om het portaal te openen.

Van ziekteverwekkers zoals bacteriën en virussen is bekend dat ze de vorming van poriën veroorzaken. Zo worden stoffen door het lichaam gemaakt, zoals hart- en vaatziekten of plaques bij de ziekte van Alzheimer of de urinezuurkristallen die pijnlijke jichtaanvallen veroorzaken.

In aanvulling, kankercellen kunnen gasdermins in actie brengen of hun dodende functie stoppen, zei Shiyu Xia, een doctoraat student in het Wu-lab en co-auteur van de studie.

Hoewel de cytokinen die vrijkomen door de poriën van gasdermin, de broodnodige immuuncellen rekruteren om infecties te bestrijden, ze kunnen ook een overreactie of "cytokinestorm" veroorzaken die enorme schade aanricht. Wu en collega's hopen dat de kennis die ze hebben opgedaan nieuwe wegen zal bieden om deze soms dodelijke complicaties te voorkomen.