Waar ooit de dorpssmederij stond, staat nu een algoritme, zijn machtige wiskundige hamer die eiwitten in vorm slaat.

Het beroep van de smid is een waardige analogie voor wat wetenschappers van Rice University hebben gemaakt:een nieuwe methode voor het maken van nauwkeurige structurele modellen van eiwitten die veel minder rekenkracht vereist dan bestaande brute-force-benaderingen.

Het doel van de structurele modellen geproduceerd door berekening, volgens natuurkundige Peter Wolynes van Rice's Centre for Theoretical Biological Physics (CTBP), moet even gedetailleerd en bruikbaar zijn als die welke met moeizame experimentele middelen zijn geproduceerd, in het bijzonder röntgenkristallografie, die gedetailleerde locaties bieden voor elk atoom in een eiwit.

De nieuwe methode is geïnspireerd op de metallurgie. Zoals de smid die een metaal niet alleen moet verwarmen en koelen, maar het metaal ook precies goed moet raken om het dichter bij een bruikbaar product te brengen, het Rice-project onder leiding van Wolynes en alumnus Xingcheng Lin oefent kracht uit op strategische punten tijdens de simulatie van eiwitmodellen om de berekening te versnellen.

"Een grote vraag is of we ooit meer vertrouwen kunnen krijgen in de nauwkeurigheid van de resultaten van een simulatie dan het resultaat van röntgenexperimenten, ' zei Wolynes. 'Ik sta op het punt om te zeggen dat we daar nu zijn, maar, natuurlijk, de tijd zal het leren."

Het onderzoek verschijnt deze week in de Proceedings van de National Academy of Sciences .Onderzoekers gebruiken al meer dan een eeuw röntgenkristallografie om de posities van atomen in moleculen te leren aan de hand van hun structuren in eiwitkristallen. Deze informatie is het startpunt voor structurele biologiestudies, en nauwkeurigheid wordt verondersteld essentieel te zijn voor het ontwerpen van geneesmiddelen om te interageren met specifieke eiwitten.

Maar kristalstructuren bieden slechts een momentopname van een eiwit dat in werkelijkheid zijn globale vorm en gedetailleerde atomaire posities verandert terwijl het eiwit zijn werk in de cel uitvoert.

Wolynes en zijn collega's zijn al lang een pionier in computationele methoden om gevouwen structuren te voorspellen uit het energielandschap dat wordt gecodeerd in de aminozuren van het eiwit. In het nieuwe werk ze behandelen de gedetailleerde plaatsing van de zijketens van de aminozuren die op deze manier of die kunnen worden geduwd door een algoritme dat vertrekt van een gematigd resolutiebeeld van de globale structuur.

"Om de resolutie te bereiken die we willen, beginnend bij de eerste grofkorrelige modellen, normaal gesproken zouden we de computer twee maanden moeten laten draaien, " zei hij. "Maar we ontdekten dat we eerst de bewegingen van het grofkorrelige model konden simuleren om die bewegingen te vinden die de bindingspatronen in het molecuul het meest substantieel zouden veranderen.

"Sommige bewegingen doen helemaal niets:u kunt met uw hand klapperen, maar de belangrijkste beweging is het buigen van je elleboog, "zei Wolynes. "Dus, we bedachten een recept om de meest significante bewegingen te selecteren en gebruikten deze om een ​​andere simulatie met hoge resolutie te beïnvloeden. We hebben opzettelijk geweld gebruikt om de eiwitten juist in die richting te duwen, Vervolgens keken we naar de structuren die eruit voortkwamen om te zien of ze stabieler waren dan waarmee we begonnen."

Als een smid die zand uit een stuk metaal hamert, het Rice-team vond ook methoden om "grit" uit hun modellen te verwijderen:langzaam bewegend, omvangrijke zijketens waarvan de trage dynamiek de computertijd opslokte terwijl een gevouwen eiwit. Het verwijderen van het gruis veranderde het resultaat niet, maar maakte de berekening veel sneller.

"Metallurgisten verwarmen dingen en koelen dingen af ​​om ze te gloeien, maar ze bedenken ook hoe ze de grote bewegingen kunnen maken die niet spontaan zullen gebeuren als je het metaal gewoon op een hoge temperatuur houdt, "Zei Wolynes. "We doen al heel lang gloeien met grofkorrelige modellen. Maar smeden beuken ook op het metaal om het zand eruit te halen, of slakken, en dat inspireerde ons om eiwitten mechanisch te vervormen, te."

Wolynes zei dat de CTBP zijn modellen voor eiwitvouwing en structuurvoorspelling in de loop der jaren methodisch heeft bijgewerkt met behulp van nieuwe computertalen, wat op zijn beurt de onderzoekers heeft geholpen om meer geavanceerde problemen aan te pakken.

"Door de modellen te hercoderen, hebben we kunnen kijken naar moleculen die 10 keer groter zijn dan voorheen, "zei hij. "Er is geen nieuwe natuurkunde, gewoon nieuwe programmering en betere parallelle computers, maar het maakt echt een verschil in de praktische problemen die we nu kunnen aanpakken."