Stavroula Hatzios luistert naar dialogen tussen besmettelijke bacteriën en gastheercellen. Opgeleid in scheikunde aan MIT en Berkeley, ze trad in januari 2017 toe tot West Campus als faculteitslid van het Microbial Sciences Institute en het Department of Molecular, mobiel, en ontwikkelingsbiologie. Hatzios raakte tijdens zijn afstuderen geïnteresseerd in infectieziekten en besloot zich als postdoc aan Harvard te gaan richten op microbiologie. Tegenwoordig past haar lab chemische hulpmiddelen toe om te bestuderen hoe gevaarlijke microben, inclusief degene die cholera veroorzaakt, interactie met de gastheer. Wat ze leert, kan de weg wijzen naar nieuwe strategieën om infecties te bestrijden.

Wat bedoel je met gastheer-microbe interacties?

Er zijn veel communicatielagen die kunnen bestaan ​​tussen microbiële en gastheercellen in een geïnfecteerd dier. Ik noem het een dialoog. Microben kunnen eiwitten en kleine moleculen gebruiken om met elkaar te communiceren omdat ze grote gemeenschappen vormen, en evenzo, gastheercellen kunnen moleculen afscheiden waardoor ze met elkaar kunnen communiceren. En soms kan deze overspraak ook de communicatie tussen gastheercellen en microbiële cellen vergemakkelijken.

Wat voor dialogen hoor je?

We bestuderen de cholerabacterie, Vibrio cholerae. Stel dat u in Haïti bent na de aardbeving in 2010, toen er een onderbreking van de watervoorziening was, en je krijgt water binnen waar cholerabacteriën in zitten. De bacteriën kunnen uiteindelijk je dunne darm koloniseren, en als ze er eenmaal zijn, ze kunnen een aantal verschillende eiwitten produceren die van invloed kunnen zijn op hoe de gastheer op de infectie reageert en hoe de bacteriën overleven. Een van die eiwitten is choleratoxine, een van de belangrijkste mediatoren van de diarree die zich ontwikkelt in geïnfecteerde gastheren. Dat leidt tot enorme uitdroging, en het verlies van vloeistof kan vrij snel doden. Maar de bacteriën produceren ook andere eiwitten die belangrijk kunnen zijn voor hun interacties met de gastheer, of hun voortbestaan.

Om die dialoog tussen gastheer en microben te ondervragen, we hebben een techniek toegepast die op activiteit gebaseerde eiwitprofilering wordt genoemd. Deze benadering maakt gebruik van probes met kleine moleculen die kunnen binden aan specifieke eiwitten op basis van hun biochemische activiteit. We waren in staat om een ​​heleboel verschillende door bacteriën en gastheer uitgescheiden eiwitten met gedefinieerde biochemische activiteiten te identificeren in diermodellen van cholera en in menselijke cholerische ontlasting.

Over hoeveel eiwitten hebben we het?

In dit geval, we hebben er meer dan 200 geïdentificeerd. Van velen van hen weten we niet wat ze doen. Stap één is het identificeren van deze eiwitten die actief zijn in de infectie. Stap twee is uitzoeken wat ze doen. En stap drie gebruikt ze als hulpmiddelen - ofwel om de ontwikkeling van ziekten te remmen door hun biochemische activiteit te remmen, of ze gebruiken als diagnostische markers, of biomarkers, voor ziekte.

Tijdens mijn postdoc, we identificeerden deze vier bacteriële proteasen, dat zijn enzymen die andere eiwitten kunnen opsplitsen. Deze worden geproduceerd door de cholerabacterie in de darm - ze werden consequent geïdentificeerd in al onze analyses van geïnfecteerde konijnen. We waren in staat om ze te verbinden met een gastheereiwit dat wordt uitgescheiden door darmcellen van konijnen en bindt aan het celoppervlak van de cholerapathogeen. We ontdekten dat deze vier door pathogenen uitgescheiden enzymen de binding van dit eiwit aan het bacteriële oppervlak remmen.

De bevinding dat deze interactie optreedt bij een geïnfecteerd dier - en dat de cholerapathogeen proteasen kan produceren om deze interactie te remmen - is echt interessant. We denken dat deze interactie zich kan uitstrekken tot andere darmmicroben, ook. Verschillende andere gevestigde groepen onderzoeken nu deze mogelijkheid, en ik ben opgewonden om te zien wat ze ontdekken. Regelt deze interactie op de een of andere manier de samenstelling van microbiële gemeenschappen in de darm? Regelt het hoe darmpathogenen omgaan met de gastheer? Helpt het om de infectie te verwijderen, of gebruiken de bacteriën het om op de een of andere manier aan gastheercellen te kleven?

Het is als het analyseren van oorlogsvoering.

Het is! Een van de proteasen die we in dit werk met cholera hebben geïdentificeerd, lijkt alleen actief te zijn bij een geïnfecteerd dier. Waarom dat interessant is, is dat je manieren kunt bedenken om de activiteit van dat enzym voor je eigen voordeel te benutten. Eén manier waarop we dat hopen te doen, is door het genereren van sondes van het type Trojaans paard - eiwitten die zijn ontwikkeld om natuurlijke proteasesubstraten na te bootsen, maar die verborgen lading dragen. Het idee is dat je deze sondes zou kunnen introduceren op de plaats van een infectie, en ze zouden alleen geactiveerd worden wanneer een specifiek pathogeen uitgescheiden protease aanwezig en actief is. Dat zou de ruimtelijk en temporeel gecontroleerde afgifte van, laten we zeggen, opsporingsmiddelen, of bacteriedodende middelen.

Waar gaat je onderzoek nu naartoe?

We denken dat reactieve zuurstofsoorten - of oxidanten met kleine moleculen die tijdens infecties worden geproduceerd - kunnen helpen als communicatiemiddel tussen gastheercellen en naburige microben. historisch, deze oxidanten worden als cytotoxisch (toxisch voor cellen) beschouwd. Maar in de laatste twee decennia of zo, er is veel mooi werk gedaan dat aantoont dat lage niveaus van deze oxidanten worden geproduceerd door gastheercellen die bredere aspecten van ontwikkeling bemiddelen, zoals differentiatie, wond genezen, beweeglijkheid. We zijn geïnteresseerd in hoe ze de signalering in microbiële cellen beïnvloeden, of in gastheercellen, zodra ze zijn gegenereerd na microbieel contact met de gastheer.

Dit oxidatieve overspraakwerk dat we doen, maakt gebruik van Helicobacter pylori, een maagpathogeen dat maagkanker veroorzaakt. Ik ben verheugd om hopelijk samen te werken met onze nieuwe collega hier, juni Liu. Zijn lab is ook geïnteresseerd in Helicobacter, en ze hebben fascinerend werk verricht door naar de flagella van die bacterie te kijken met behulp van een techniek die cryo-elektronentomografie wordt genoemd.